184356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-amino-prosztaglandin-származékok előállítására
1 184 356 2 ter és a 9a, lla-diaciloxi-15(R)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiésav-alkilészter származékot — ahol W, X és Y jelentése a fenti—elválasztjuk, majd p-toluolszulfonsawal metanolos közegben hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületéül szolgáló XII általános képletű vegyületek szintézisénél kulcsvegyületként optikailag aktív la-(6-karbalkoxi-2-hexenil) -2/3-formilciklopentán-3a, 5a-diol diacilát származékokat célszerű alkalmazni. E vegyületek előnyösen állíthatók elő az ismert [Tetrahedron Letters 4639 (1976)] (—) 3a, 5a-dihidroxi-2j3-(tritiloximetilj-ciklopentán-laecetsav-y-laktonból az alábbi reakció úton: A (—) 3a, 5a-dihidroxi-2/3-(tritiloximetil)-ciklopentán-1 a-ecetsav-y-laktont diizobutilalumíniumhidriddel redukálják, a kapott 3a, 5a-dihidroxi-2/3-(tritiloximetilj-ciklopentán-l-acetaldehid-y-laktolt 4-karboxibutilidén-trifenil-foszforánnal reagáltatják, a kapott la-(6-karboxi-2-hexenil)-2/3-(tritiloximetil)-ciklopentán-3a, 5a-diolt észterezik, a kapott la(6-karbalkoxi-2- -hexenil)-2/3-(tritiloximetil)-ciklopentán-3a, 5a-diolt valamely alifás vagy aromás karbonsavból készített savkloriddal vagy savanhidriddel acilezik, a kapott la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-20-(tritiloximetil)-ciklopentán-3a, 5a-diol diacilátot szerves vagy szervetlen savval reagáltatják, végül a kapott lo-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-hidroximetil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacilátot oxidálják [177 834 sz. magyar szabadalmi leírás]. Az la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-formil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacilátok előnyös kiindulási anyagok a 3-hidroxi-l-transz-oktenil oldalláncban szerkezeti módosításokat tartalmazó prosztaglandin-származékok előállítására, mert ezekből a prosztaglandinszintézis befejező fázisában levő intermedierekből az oldallánc kialakításához szükséges Wittig-reagens változtatásával viszonylag egyszerűen szintetizálhatok különböző prosztaglandin analógok. A találmány bejelentésükben ismertetett prosztaglandinszármazékok előállításához szükséges Wittig-reagensek S- és R-fenilalaninból, illetve a gyűrűn halogénatomot, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó fenilalanin-származékokból például az alábbi reakcióűton állíthatókeld: A 9a, 11a, 15(ö-trihidroxi-16(S)-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,20-trinor-prosztadiénsavak (I, Y = W = = H) előállítása során először S-fenilalaninból p-nitrokarbobenzoxiszármazékot készítünk ismert módon [D.T. Gich és EH. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75, 950 (1953)]. Az aminocsoport védelmére azért célszerű a p-nitrokarbobenzoxi-csoportot alkalmazni, mivel az cinkkel végzett redukcióval ecetsavas közegben, 0 °C-on eltávolítható. Ilyen körülmények között a PGF-típusú 16-amino-17-fenil-18, 19, 20-trinor-prosztaglandin származékok nem bomlanak. A p-nitrokarbobenzoxi-S-fenilalaninból tetrahidrofurános közegben N-metilmorfolin jelenlétében, moláris mennyiségben adagolt klórhangyasavizobutilészterrel, — 15 °C-on vegyesanhidrid-származékot képezünk. A reakció során kiválik az N-metilmorfolin-klórhidrát. A csapadékos elegyhez feleslegben éteres diazometán oldatot csepegtetünk, majd — 15 °C-on 3 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet. Ezután a diazometán hatására keletkező diazoketon-származékot tartalmazó reakcióelegybe —15 °C-on sósavgázt vezetünk, így 1-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butánhoz jutunk. Az l-klór-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butánt éteres közegben, forráshőmérsékleten tri-n-butil-foszfinnal, illetve trifenil-foszfinnal reagáltatjuk. A kapott foszfóniumsókból a Wittig-reagensként alkalmazott foszforán-származékokat alkálifémhidroxid oldat hozzáadásával szabadítjuk fel. Az 1 a-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-formil-ciklopentán-3a, 5a-diol-diacilátokat 2 mól tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butilidén-foszforánnal reagáltatjuk éteres közegben 8—10 órán át. A reakció során keletkező 9a, 11 a-diaciloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosz-tadiénsav-alkilészter származékot az ugyancsak a reakció során képződött tri-n-butil-foszfinoxidtól és feleslegben visszamaradt tri-n-butil-2-oxo-3(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-butilidén-foszforántól előnyösen szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával választjuk el. A 9a, lla-diaciloxi-15-oxo-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, B-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter származékot alkálifémbórhidriddel, pl. nátriumbórhidriddel redukálva 9a, lla-diaciloxi-15(S)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter és 9a, 11 a-diaciloxi-15(R)-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter származékok — amelyek a 15-ös szénatom komfigurációjában különböznek egymástól — keverékéhez jutunk. A két diasztereomert előnyösen preparatív vékkonyrétegkromatográfiás vagy oszlopkromatográfiás módszerrel választhatjuk el. Az elválasztást szilikagél rétegen, normál heptán — etilacetát 1:1 eleggyel végezve, akapott poláris terméket Aizomemek, az apoláris terméket B izomernek neveztük el, minthogy a két diasztereomerben a 15-ös szénatom konfigurációja jelenleg még nem tisztázott. A 9a, lla-diaciloxi-15(£)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, B-transz-18,19,20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter (A izomer) és a 9a, lla-diaciloxi-15(£-hidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5- -cisz, B-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter (B izomer) származékokat metanolos közegben p-toluolszulfonsavval szobahőmérsékleten hidrolizálva 9a, 11a, 15(ö-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, B-transz-18, 19, 20-trinor-prösztadiénsav-alkilészter (A izomer) és 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(S)-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, B-transz-18, 19, 20- -trinor-prosztadiénsav-alkilészter (B izomer) származékokat kapunk. A fenti reakcióutat követve, majd a találmány szerinti eljárást alkalmazva R-fenilalaninból 9a, 11a, 15(£)-trihidroxi-16(R)-amino-17-fenil-5-cisz, B-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsavat (A izomer), (S)-p-klórfenilalaninból 9a, 11a, 15(0-trihidroxi-16(S)-amino-17-p-klórfenil-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
