184356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-amino-prosztaglandin-származékok előállítására
1 184 356 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű, a 17-es szénatomon helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoportot tartalmazó új 16-amino-18, 19, 20-trínorprosztaglandin-származékok—ahol a 15-ös és 16-os szénatom S vagy Rkonfigurációjú lehet, továbbá Y hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, W hidrogénatomot, halogéntomot, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására. A prosztaglandinok élettani hatásait a gyógyszerkutatás a gyógyászat különböző területein kívánja hasznosítani. A természetes prosztaglandinok kedvezőtlen tulajdonsága, hogy egyidejűleg sokféle hatást mutatnak és a szervezetben gyorsan lebomlanak. Ezek a hátrányok szelektívebb hatású és lassabban metabolizáló prosztaglandin analógok előállításával küszöbölhetők ki [P. Ramwellésl. Saw: Ann. N.Y. Acad. Sei. 180,10 (1971)]. A találmány célja olyan új prosztaglandin-származékok előállítása, melyek a természetes prosztaglandinok Cie—C2o szénatomjait magába foglaló n-amil-csoport helyett a fenilgyűrűn helyettesítetlen, vagy halogénatommal, hidroxil illetve alkoxicsoporttal helyettesített l-amino-2- fenil-etil-csoportot tartalmaznak. A szervezetben számos élettanilag fontos fenil-etilamin-származék(pl. fenil-alanin,tirozin, L-dopa) található, és több gyógyszer (pl. különböző szimpatomime tikumok) tartozik ebbe a vegyületcsoportba. Ezért feltételeztük, hogy a természetes prosztaglandinok élettani tulajdonságait módosíthatjuk, ha fenil-etil-amin-csoportot építünk be a prosztaglandin oldalláncba. A találmány eljárás I általános képletű, a 17-es szénatomon helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-csoportot tartalmazó 16-amino-18, 19, 20-trinor-prosztaglandin-származékok — ahol a 15-ös szénatom és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Y hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, W hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxiesoportot jelent — és savaddíciós sóik előállítására, amely abban áll, hogy valamely XII általános képletű 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav származék — ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R komfigurációjú lehet, W jelentés a fenti és Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — észtercsoportját és p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportját tetszőleges sorrendben eltávolítjuk, azzal a megkötéssel, hogy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol W jelentése a tárgyi körben megadott és Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, csak a p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportot távolítjuk el, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely XII általános képletű 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav származék, ahol a 15-ös és a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú lehet, továbbá Y és W jelentése a fenti, pnitrokarbobenzoxi-védőcsoportját ecetsavban cinkporral eltávolítjuk, majd a kapott 9a, 11a, 15-trihidroxi-16-amino-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 19,20-trinor-prosztadiénsav-észter származék észter csoportját kívánt esetben rövidszénláncú alkanol, célszerűen metanol víz elegyben valamely alkálifém-hidroxiddal, célszerűen litiumhidroxiddal hidrolizáljuk, majd a termék izoelektromos pontjáig savas kezelésnek vetjük alá. Az elkülönített terméket kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. A cink-ecetsavas redukciót —5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 °C-on előnyös végrehajtani. Az észtercsoport hidrolízisét előnyösen 0 °Cés +10 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen +5 °C-on hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy XII általános képletű vegyület p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoportját katalitikus transzfer hidrogénezéssel Pd-C katalizátor és ciklohexadién jelenlétében távolítjuk el. Az észtercsoport hidrolízise előnyösen elvégezhető enzimatikusan észteráz enzimek pl. Rhizopus orizae lipáz (160 109 Isz. magyar szabadalmi leírás) felhasználásával is. A találmány szerinti eljárás során előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a p-nitro-karbobenzoxi-védőcsoport és az észtercsoport eltávolításának sorrendjét felcseréljük. Amennyiben az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit kívánjuk előállítani, célszerűen úgy járunk el, hogy a p-nitrokarbobenzoxi-védőcsoport és kívánt esetben az észtercsoport eltávolítását követően kapott, szabad aminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet oldatban valamely szervetlen vagy szerves savval, esetleg azok megfelelő oldószerekkel készült oldatával hozzuk kölcsönhatásba, és a keletkező savaddíciós sót önmagában ismert módon elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületéül szolgáló XII általános képletű vegyületek is újak. Előállításuk célszerűen az alábbi szintézis úton történhet: Valamely II általános képletű 1-karboxi-l-p-nitrokarbobenzox-amido-2-feniI-etán származékot—ahol W jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil — vagy rövidszénláncú alkoxiesoport — klórhangyasav alkilészterrel reagáltatjuk, a kapott ül képletű vegyesanhidrid származékot diazometánnal reagáltatjuk, a kapott IV képletű l-diazo-2-oxo-3-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-bután származékot — ahol W jelentése a fenti — sósavval reagáltatjuk, a kapott V képletű l-klór-2-oxo-3-p-nitrokarbobenzoxamido-4-fenil-bután származékot — ahol W jelentése a fenti — VI általános képletű triszubsztituált foszfinnal—ahol Z alkil- vagy arilcsoportot jelent — reagáltatjuk, a kapott VH képletű foszfóniumklorid származékot—ahol W és Z jelentése a fenti — alkálifémhidroxiddal reagáltatjuk, a kapott VIH képletű foszforán származékot—ahol W és Z jelentése a fenti — IX általános képletű la-(6-karbalkoxi-2-hexenil)-2/3-formil-ciklopentán-3a, 5a-diol- ~ diaciláttal — ahol X rövidszénláncú alkil- vagy arilcsoportot, míg Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent—reagáltatjuk, a kapott X általános képletű 9a, lla-diaciloxi-15-oxo-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5-cisz, 13-transz-18, 29, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilészter származékot — ahol a 16-os szénatom S vagy R konfigurációjú, továbbá W, X és Y jelentése a fenti — alkálifémbórhidriddel redukáljuk, a kapott XI általános képletű 9a, lla-diaciloxi-15(S)-hidroxi-16-p-nitrokarbobenzoxamido-17-fenil-5- -cisz, 13-transz-18, 19, 20-trinor-prosztadiénsav-alkilész-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
