184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására

8. példa

1

184 305

2

7ß-[D-2-(6,7-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2- (4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-inetil-l ,3,4- tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és nátriumsója

a) 7/3-[D-2-(6,7-diacetoxikrotnon-3-karboxamído)- 2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metill,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav

2,5 ml 1 m N,0-bísz-(trimetilszilil)-acetamid díklórmetános oldatát hozzácsepegtetjük247 mg (0,5 mmól) 7(3 - [D - 2 - amino - 2 - (4 - hidroxifenil) - acetamido] - 3- [(5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil] - 3 - cefem- 4-katbonsav 8 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 243 mg (0,75 mmól) a 6-a) példa szerint előállított savklorid oldatot. Az elegyet 4 óráig keverjük 0 °C-on, majd 150 m! etilacetáttal hígítjuk, 20 ml vízzel, 2X20 ml 0,5 n sósavval 2X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátriumkiorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékhoz acetont adunk és az elegyet 20 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az aceton eltávolítása után a maradékot etiléterrel eldörzsöljük és így 211 mg (54 %) kívánt vegyületet kapunk.

Op.: 190-205°C (bomlik).

Analízis a CqjHjvNsOnS, képlet alapján számított: C 50,70 %; H 3,48 %; N 8,96 %, talált: C 50,84 %; H 3,34 %; N 7,55 %.

Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):

1780. 1720,1670,1615 NMR spektrum (5, DMSO—d6):

2,35 (3H, s), 2,37 (3H, s),

2.69 (3H, s), 3,48 (1H, d, J=18Hz),

3.70 (1H, d, J=l8Hz), 4,18 (1H, d, M3Hz),

4,28 (1H, d, J=13Hz), 5,03 (1H, d, MHz),

5.6-5,9 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz),

7,26 (2H, d, M,5Hz), 7,87 (1H, s),

8,06 (lH,s), 9,03 (lH,s),

9,40 (1H, d, MHz), 9,99 (1H, d, J=8Hz).

b) Az a) pont szerinti vegyület nátrium sója

A 6-b) példa szerinti eljárással 140 mg (88 %) kívánt terméket kapunk az a) pontban leírt 155 mg (0,198 mmól) vegyületből.

Op.: 250 °C körül (bomlik).

Analízis C^Hj^NsNaOnSs

számított: C 49,31 %; H 3,26 %;N 8,71 %;

talált: C 46,82 %; H 3,49 %; N 8,06 %:

Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol):

1760-1785,1660-1685,1615

NMR spektrum: (5, DMSO—d6):

2,35 (3H, s), 2,36 (3H, s),

2,66 (3H, s), 3,28 (1H, d, J=18Hz),

3.54 (1H, d, J=18Hz), 4,30 (1H, d, J=12Hz),

4.54 (1H, d, J=12Hz), 4,90 (1H, d, MHz),

5,56 (1H, dd, MHz, 5Hz), 5,73 (1H, d, MHz),

6,71 (2H, d, MHz), 7,24 (2H, d, MHz),

7,85 (lH,s), 8,04 (lH,s),

9,01 (1H, s), 9,30 (III, d. MHz),

9,97 (1H, d, MHz).

9. példa

7(3-{D-2-(7,8-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2- (4-hídroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazoI-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav

a) 7,8-Dihidroxikromon-3-karbonil-klorid

6,6 g (30 mmól) 7,8-dihidroxikromon-3-karbonsav és 25 ml tionilklorid elegyét 1 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a tionilkloridot eltávolítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot n-hexánnal eldörzsölve 7,2 g kívánt terméket kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1775,

1660,1620

b) 7(í-[D-2-(7,8-Dihidroxikromon-3-karboxamido)- 2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l -metiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav

A 3-a) példában leírt eljárással 133 mg (0,28 mmól) 7/3 - [D - 2 - amino - 2 - (4 - hidroxifenil) - acetamido] - 3- |(1 - metil - terazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4- karbcnsavat az a) példában leírt 60,1 mg (0,25 mmól) savkloriddal kezelünk és így 37 mg (22 %) kívánt terméket kapunk.

Op.: 220 'C körül (bomlik).

Analízis a C28H23N7O10S2 képlet alapján számított: C 49,33 %; H 3,40 %; N 14,39 %\ talált: C 48,08 %; H 3,19 %; N 9,55 %.

Infravörös abszorpciós spektrum (cm'1, nujol): 1770, 1660,1620

NMR spektrum (5, DMSO—d6):

3,52 (IH, d, J=l8Hz), 3,71 (1H, d, J=l8Hz),

3,93 (3H, s), 4,20 (1H, d, J=13Hz),

4,35 (1H, d, J=13Hz), 5,02 (1H, d, MHz),

5,6-5,9 (2H, ni), 6,73 (2H, d, MHz),

7,5 (1H, d, MHz). 7,26 (2H, d. H=8Hz),

7,52(111, d, MHz), 8,92(1 H,s),

9,38 (III, d, J=8Hz), 9,44 (111, br.sj,

9,73 (1H, br.s), 10,20 (1H, d, MHz),

10,68 (1H, br.s).

10. példa

7|3-[D-2-(7,8-Diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav

a) 7,8-Diacetoxikromon-3-karbonilklorid

9,5 g (31 mmól) 7,8-diacetoxikromon-3-karbonsav,

2,6 ml tionilklorid, 0,1 ml dimetilformamid és 300 ml benzol elegyét 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 2,6 ml tioniklorid és 0,1 ml dimetilformamid hozzáadása után az elegyet további egy óráig melegítjük

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9