184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására
1 184 305 2 visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékot n-hexinnal eldörzsölve 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-’, nujol): 1780, 1770,1670,1620. b) 70-[D-2-(718-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 5 ml 1 m N,0-bisz(trimeti!szilil)-acetamid díklórmetánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 239 mg (0,5 mmól) 70-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazoI-2-il)-t!ometil]-3-cefem-4-karbousav 5 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. Az elegyet egy óráig 0 °C-on keverjük, majd lrozzáadjuk az a) pontban leírt 162 mg (0,5 mmól) savkloridot. 4 óráig keverjük 0 °C-on, majd az oldatot 150 ml etilacetáttal hígítjuk, 20 ml vízzel, 2X20 ml 0,5 n sósavval, 2X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátriumkiorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert szárazra párolva eltávolítjuk. 190 mg anyagot kapunk sárga kristályok alakjában. A kristályok 114 mg-ját preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon, (előhívószer kloroform, metanol és hangyasav 90 : 10 :4 arányú elegye). 26 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 165-170 °C (bomlik). Analízis a C33H27N5O11S3 képlet alapján számított: C 51,76%;H 3,55 %;N9,15 %; talált: C 50,36 %; H 3,49 %; N 8,10 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1785,1670,1630,1620 NMR spektrum (5, DMSO—d6): 2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=18Hz), 3,66 (1H, d, J48Hz), 4,20 (1H, d, J=13 Hz), 4,48 (IH, d, J=13Hz), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 7,28-7,48 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=8,5Hz), 8,16 (lH,d,J=8,5Hz), 9,00 (lH,s), 9,52 (1H, d, J=8Hz), 10,08 (1H, d, J=8Hz), 11. példa 70-[D-2-(7,8-Diaceloxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-uretiltetrazol-5-il) tiometil]-3-cefem-4-karbonsav A 3-a) példában leírt eljárással 133 mg (0,28 mmól) 70 - [D - 2 - amino - 2 - (4 - hidroxifenil) - acetamido] - 3- [(1 - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil] - 3 - cefem - 4- karbonsavat a 10-a) példában leírt savkloriddal kezelünk 81,2 mg (0,25 mmól) mennyiségben. 126 mg (66 %) kívánt vegyületet kapunk. Op.: 180 °C körül (bomlik). Analízis a 032^7^01283 képlet alapján, számított: C 50,19 %; H 3,55 %; N 12,81 %; talált: C 48,24 %; H 3,53 %; N 9,91 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm !, nujol): 1780,1665,1610 NMR spektrum (5, DMSO-d6): 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,62 (2H, br), 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=13Hz), 4,37 (1H, d, J=13Hz), 5,02 (1H, d, J=4,5Hz), 5,62-5,85 (2H, m), 6,74 (2H, d, J=8,5Hz), 7,27 (2H, s, J=8,5Hz), 7,58 (1H, d, J=9Hz), 8,16 (1H, d, J=9Hz), 9,01 (IFI, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz), 9,45 (1H, br.s), 9,96 (1H, d, J=8Hz). 12. példa 7(3-[D-2-(7,8-Diacetoxikromon-3-karboxamído)-2- (4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol 2-il)-tiometílj-3-cefem-4-karbonsav 2 ml N,0-bisz-(trimetílszilil)acetamid 1 M diklórmetánna! készített oldatát hozzácsepegtetjük 98,6 ml (0,2 mmól) 70-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]- 3 - [(5 -metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil] - 3- cefenr4-karbonsav 3 ml etilacetáttal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. Az elegyet 4 óráig 0 °C-on keverjük, majd a 10 a) példában leírt 32,5 mg (0,2 mmól) savkloridot adjuk hozzá. Az elegyet 4 óráig 0 °C-on keverjük, majd 60 ml etilacetáttal hígítjuk és egymást követően 20 ml vízzel, 2X10 ml 0,5 n sósavval, 10 ml vízzel és 2X10 ml telített nátriumkiorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 10 ml acetont adunk a maradékhoz, majd az elegyet 11 óráig 20°C-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etiléterre! eldörzsölve 98 mg sárga kristályos anyagot kapunk. A kristályokból 86 mg-ot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen tisztítunk (előhívószer: kloroform, metanol és hangyasav 90 :10 : 4 arányú elegye). 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk: Op.: 180-185 °C (bomlik). Analízis a C33H27N5 Oi2S3 képlet alapján, számított: C 50,70 %; H 3,48 %; N 8,96 %; talált: C 49,67 %; H 3,60 %; N 7,73 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780,1665,1630,1615 NMR spektrum (5, DMSO-d6): 2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3,52 (IH, d, J=18Hz), 3.68 (1H, d, J=18Hz), 4,20 (1H, d, J=13Hz), 4,48 (1H, d, J-13Ilz), 5,02 (1H, d, H4,5Hz), 5.68 (1H, d, J=8Hz), 5,76 (1H, dd, J=4,5Hz, 8Hz), 6,73 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (2H. d, J=8Hz), 7,56 (1H, d, J=8,5Hz), 8,14 (IH, d, J=8,5Hz), 9,00 (1H, s), 9,39 (lH,d,J=8Hz), 9,44 (1H, s), 9,95 (IH, d, H8Hz) 13. példa 70-[D-2-(7-Hidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il). tiometiI]-3-cefem4-karbonsav 5-a) példában leírt eljárással 206 mg (1 mmól) 7- hidroxikromon-3-karbonsavat 0,3 mi (4,1 mmól) tionil-5 10 15 20 25 30 35 40 4b 50 55 60 65 10
