184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására
1 184 305 2 NMR spektrum (5, DMSO-d6): 3,30 (1H, d, M8Hz), 3,43 (1H, d, J=18Hz), 3,90 (3H, s), 4,19 (1H, d, J=12Hz), 4.40 (1H, d, J=12Hz), 4,88 (1H, d, J=5Hz), 5,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 6,88 (lH,s), 7,32 (1H, s), 7,2-7,6 (5H.ni), 8,75 (lH,s), 9.40 (1(1, d J=8Hz), 10,48 (1H, d, J=8Hz). 2. példa 70-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem4-karbonsav és nátriumsója a) 70-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetamido]-3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav Az 1-b) példa szerinti eljárással 266 mg (0,557 mmól) 70 - (D - 2 - amino - 2 - fenilacetamido) - 3 - [(5 - metil- 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il) - tiometil] - 3 - cefem -4-karbonsavat 120 mg (0,5 mmól) az 1-a) példában leírt módszerrel előállított savkloriddal kezelünk és így 65 mg (44 %) kívánt terméket kapunk. Op.: 215-235 °C (bomlik). Analízis a C29H23Ns 09S3 képlet alapján számított: C 51,09 %; H 3,40 %; N Í0,27 %; talált: C 49,14 %; H 3,14 %; N 8,54 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780, 1725,1660,1610-1630 NMR spektrum (5, DMSO d6): 2,69 (3H, s), 3,48 (1H, d, J=18Hz), 3,71 (1H, d, J=18Hz), 4,17 (1H, d, J=13Hz), 4.52 (1H, d, J=13Hz), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 5,79 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,85 (1H, d, J=8Hz), 7,00 (1H, s), 7,2-7,6 (5H, m), 7,44 (IH.s), 8,88 (1H, s), 9.52 (1H, d, J=8Hz), 10,40 (1H, d, J=28Hz). 3. példa 70-[D-2-(6,7-Dihiroxikromon-3-karboxamido)-2- (4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)- 5 tiometil]-3-cefem-4-karbansav és nátrium sója a) 7ß-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)- 2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol- 5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 10 455 pl N,0-bisz-(trimetilszilll)-acetamidot hozzáadunk 140 mg (0,293 mmól) 70-[D-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetamido] - 3 - j(l - metiltetrazol - 5 - il) - tiometil]-3-cefem4-karbomav 6 ml etilacetáttal készített kevert 15 szuszpenziójához 0 °C-on. A keverést még 20 percig folytatjuk ezen a hőmérsékleten. 67,3 mg (0,263 mmól) az I-a) példában leírt savklorid hozzáadása után az elegyet 2 óráig keverjük 0°C-on. A reakcióelegyet ezután 150 ml etilacetáttal hígítjuk és egymást követőleg 20 2X20 ml 0,5 n sósavval 4X20 ml vízzel és 2X20 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz acetont adunk és az elegyet éjjel állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etiléterrel el- 25 dörzsölve a kívánt terméket 69 %-os termeléssel 123 mg mennyiségben kapjuk. Op.: 195—220 °C körül (bomlik). Analízis a C28H23N7O10S2 képlet alapján 30 számított: C 49,33 %; H 3,40 %; N 14,39 %; talált: C 48,41 %;H4,11 %; N 12,37%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1780,1725,1660,1610 NMR spektrum (5, DMSO ~dfi ): 35 3,62 (2H, br), 3,93 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=14Hz), 4,37 (1H, d, J=14Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,64-5,84 (2H, m), 6,73 (2H, d, J=8,5Hz), 6,99 (1H, s), 7.25 (2H,d,J=8,5Hz),7,43(lH,s), 40 8,86 (1H, s), 9,37 (1H, d, J=8Hz), 9,43 (1H, br.s), 10,1 (1H, br), 10.25 (1H, d, J=8Hz), 10,7 (1H, br). b) Az a) pont szerinti vegyület nátrium sója Az 1-c) példában leírt módon a kívánt vegyületet 43 mg (99 %) mennyiségben kapjuk 42 mg (0,616 mmól) az a) pontban leírt vegyületből. Op.: 250 °C körül (bomlik). Analízis a C29H22N5Na09S3 képlet alapján: számított: C 49,49 %; N 3,15 %; H 9,95 %; talált: C 47,11 %; N 3,61 %; H 8,80 %. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, nujol): 1760, 1660,1610 NMR spektrum (5, CMSO-df,): 2,65 (3H, s)', 3,27 (1H, d, J=18Hz), 3,53 (1H, d, J=18Hz), 4,30 (1H, d, J=12Hz), 4,50 (1H, d, J=12Hz), 4,89 (1H, d, J=5Hz), 5,56 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 6,83 (lH,s), 7,30 (lH,s), 7,2-7,6 (5H, m), 8,76 (1H, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz), 10,51 (1H, d, J=8Hz). b) Az a) pontban leírt vegyület nátriumsója Az a) pontban leírt 70 mg (0,103 mmól) vegyületet 3 ml aceton és 2 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Az oldathoz 0,21 ml nátrium-2-etilhexanoát 0,5 n etilacetátos oldatát adjuk, majd 10 ml etilacetát és etiléter 1 :1 arányú elegyét adjuk hozzá. A csapadékot leszűrjük, etilacetát és éter 1 :1 arányú elegyével mossuk, szárítjuk és 57 mg (79 %) kívánt terméket kapunk. g5 Op.: 200 °C körül (bomlik). Analízis a C28H22N7NaOi()S2 képlet alapján számított: C 47,79 %; H 3,15 %; N 13,94 %; talált: C 44,52 %; H 3,60 %; N 12,62 %. Infravörös abszorpciós színkép (cm-1, nujol): 1760, 60 1660,1605 NMR spektrum (5, DMSO—d6 ): 3,34 (1H, d J=18Hz), 3.57 (1H, d, J=18Hz), 3,92 (3H, s), 4,23 (1H, d, J=12Hz), 4,42 (!H, d, J=12Hz), 4,91 (111, d, J=5Hz), R5 5,59 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5,72 (111, d, J=8Hz), 6
