184305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-4-karbonsav-származékok ée a vegyületeket tartalmazó entibakteriális hatású gyúgyszerkészítmények előállítására
1 184 305 2 hidroxifeniI)-acetamído]-3-[2-(piridil-l-oxido)-üometi!J-3-cefem-4-karbonsav, 7/3-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidro.xifenil)-acetamido]-3-(2'pirimidiniltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7ß-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7ß-[D-2-(6,7,8-triacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, 7j3-[D-2-(6,7,8-trihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxífenil)-acetamido]-3-[(l-karboximetiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és « 7ß-[D-2-(6,7,8-triacetoxikromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-[(l-karboximetiltetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav. A találmány szerint előállított új vegyületek kiváló antibakteriális hatást mutatnak, és nem csak a Grampozitív baktériumok ellen, hanem a Gram-negativ baktériumok ellen is hatnak. A vegyületek különösen hatásosak Pseudomonas aeruginosa, Seratisa marcescens, Proteus morganii baktériumokkal szemben és olyan baktériumok ellen, amelyek nehezen gyógyítható fertőzéseket okoznak. A találmány szerinti vegyületek a toxicitás-tesztben alacsony toxicitást mutatnak. Az akut toxicitás értékek [LDso (egérnél orálisan)] a következő vegyületeknél pl. 5 g|kg felett voltak: 7j3-[D-2-(6,7dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-fenilacetarnido]-3-[(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4- karbonsav nátrium sója; 7ß-[D-2-(6,7-dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-(4- hidroxifenil)-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav nátrium sója és 7ß-[D-2-(6,7-diacetoxikromon-3-karboxamido)-2-fenil- acetamido]-3-[(l-metiltetrazo!-5-il)-tiometil]-3-cefem- 4-karbonsav nátrium sója. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket általában 2-300 mg/kg/nap, előnyösen 10- 100 mg/kg/nap dózisban használjuk. A gyógyszert adagolhatjuk orálisan, por, granula, tabletta, kapszula, szirup formájában, vagy parenterálísan, injekció, kúp stb. formájában. A gyógyszerkészítményeket a szokásos eljárással állíthatjuk elő. A por, a granula, a tabletta és a kapszula előállításánál a szokott gyógyászati segédanyagokat, pl. laktózt, keményítőt, fehér cukrot, glükózt, kristályosított cellulózt, továbbá szétesést elősegítő anyagokat, pl. keményítőt, karboximetílcellulóz kalciumsóját, kalciumkarbcnátot, dextrint, továbbá kötőanyagokat, pl. polivinilalkoholt, etilcellulózt, gumiarábikumot, tragantmézgát, hidroxipropilcellulózt és csúszást elősegítő anyagokat, pl. kalciumsztearátot, magnéziumsztearátot és talkumot használhatunk. A szirup előállításánál megfelelő édesítőszereket, pl. fehér cukrot, szorbitolt, glükózt, fruktózt, diszpergálóanyagokat és sűrítő anyagokat, pl. gumiarábikunrokat, tragakantot, karboximetilcellulóz-nátrium sót, metilcellulózt, nátrium arginátot stb. adagolhatunk a készítményhez. Az injekciós készítményeknél izotóniás szert, pl. glükózt, nátriumkioridot, szorbitolt és kívánt esetben szuszpendálószerekeí, felületaktív anyagokat és pH- szabályzó anyagokat használhatunk. Az injekciós készítmény előállításánál a készítményt por formájában is előállíthatjuk, melyet alkalmazás előtt feloldhatunk. A kúp előállításánál pl. bázist, kakaóvajat, polietilénglikolt, Witepsolt (Dynamit-Nobel-AG védjegye) és kívánt esetben felületaktív anyagokat is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás részleteit a következő kísérletekkel és példákkal illusztráljuk anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. 1. Kísérlet A találmány szerinti eljárás közbenső termékeiként használt kromon-3-karbonsavak előállítása A) 6,7-Diacetoxikromon-3-karbonsav előállítása 17,8 g 6,7-Diacetoxikromon-3-karbonaldehidet 1 liter acetonban oldunk. Az oldatot keverés közben 133,6 g krómsav, 115 ml koncentrált kénsavban történő feloldásával és vízzel 500 mi re történő hígításával kapott Jonesféle reagenst adagolunk. A reakcióelegyet 100 ml-re koncentráljuk és 900 ml vízbe öntjük. 6,5 g csapadékot leszűrünk és etilacetátból átkristályosítva a kívánt vegyületet kapjuk 5,9 g mennyiségben. B) 6,7-Dihidroxikromon-3-karbonsav előállítása 15,3 g az A) pont szerint előállított 6,7-diacetoxikromon-3-karbonsavhoz300 ml ecetsavat és 100 ml koncentrált sósavat adagolunk és az elegyet 20 percig 70 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A csapadékokat szűréssé! elkülönítjük és dimetilformamid és víz elegyéből kristályosítva 8,9 g kívánt vegyületet kapunk. Az A) pont szerinti eljárás szerint más olyan vegyületct állítunk elő, amelyek nem tartalmaznak hidroxih csoportot, míg a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyieteket a B) pont szerinti eljárással állítottuk elő. A kapott vegyületek tulajdonságait az 1. táblázat szemlélteti. 1. példa 7ß-[D-2-(6,7-Dihidroxikromon-3-karboxamido)-2-feni!acetamido]-3-[(l-met!Ítetrazo!-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és nátriumsója a) 6,7-Dihidroxikromon-3-karbonilklorid 888 mg (4 mmól) 6,7-dihidroxikromon-3-karbonsav és 25 ml tionilklorid elegyét egy óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük és a tionilkloridot lepároljuk. Benzol hozzáadása után az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot diklórmetánnal eldörzsölve 719 mg kívánt terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm"1, nujol): 1780, 1765,1645, 1625 5 10 15 20 25 30 3 b 40 45 50 55 60 65 4
