184288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített acetofenon-származékok előállítására
184 288 2 2. In vivo vírusellenes aktivitás A II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeknek Coxsackie vírus B1 által előidézett halálos fertőzésekre kifejtett vírusellenes hatását egéren vizsgáljuk. 15 g súlyú ddy egereket az LD50 érték mintegy tízszeresének megfelelő mennyiségű vírussal intraperitoneálisan megfertőzünk. A megfertőzött egereket a fertőzés előtt 2 órával és utána 7, 22 és 31 órával — tehát négyszer — kezeljük orálisan vagy intravénásán a teszt-vegyületet tartalmazó készítménnyel. A túlélő állatokat a 21. napon megszámoljuk. A kezeletlen egerek a fertőzés utáni 3-5. napon elpusztulnak. II. táblázat 1 Coxsackie-vítus Bl-gyel szemben kifejtett vírusellenes hatás egéren Dózis Teszt-vegyület Túlélő állatok (%) 2’,4,4’-trimetoxi-6" 80 mg/kgX4 p. o. 70-(foszfono-oxi)-40 50-kaikon 20 10 2’,4,4’-trimetoxi-6’-10 mg/kgX4 i. v. 60-(foszfono-oxi)-kalkon 5 20 2’-etoxi-4,4’-dimetoxi- 40 mg|kgX4 p. o. 30-6’-(foszfono-oxi)-kalkon Az (I) általános képletű vegyületeket a szervezet jól viseli el és a Rhinovírus-fertőzések ellen vírusellenes aktivitást kifejtő dózisok 10-1000-szeresének megfelelő koncentrációban nem mutatnak semmilyen toxikus tünetet. Az (I) általános képletű vegyületek egéren 1 g/kg vagy ennél nagyobb orális dózisban nem toxikusak. A III. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását adjuk meg (egéren). Ili táblázat LDS0 (mg/kg)1 Lp.J p.o.3 2’,4,4’-trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon >500 >1000 4-etoxi-2’,4’-dimetoxf-6’-(foszfono-oxi> kaikon >500 >1000 2’,4’-dimetoxi-4-metü-6'-(fosz fonooxib -kaikon >500 >2000 2’,4’-dimetoxi-4-(metil-tio)-6’-(foszfono-oxi)-kalkon >500 >1000 2’-etoxi-4,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxiy-kaikon >500 >1000 2’,4’-dimetoxh3-(5-metil-2-furil)-6’-(foszfono-oxi)-akrilofenon >500 >1200 4’-etoxi-2’,4-dimetoxi-6’-(foszfono-oxiy-kaikon >500 >2000 2’,4’-dimetoxi-3,4-(metilén-dioxi)-6’-(fosz-fono-oxi>kalkon >500 >1000 2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-(2-tienil>-akrilofenon >500 >1000 2’-(2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-0-acetil-/3-D-glükopiranozil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon >500 >2000 2’-(2-acetamido-2-dezoxi-/H>glükopiranozil-oxi)-4,4’,6’-trimctoxi-kalkon 2’-(benzil-oxi-kaibonU-oxi>4,4’,6’-tiimetoxi-kalkon >300 >2000 >500 >1000 2’,4,4’-trimetoxi-6’-(trietilanimonio-acetoxi> -kaikon-klorid >180 >1000 2’,4,4’-tiimetoxi-6’-(4-metoxbbenzoil-oxi)-kalkon >500 >1000 2’-(2,4-dimetoxj-benzoil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon >500 >1000 2’-(benzoil-oxi>4,4’,6’-trimetoxi-kalkon >500 >1000 2’-(2-furoil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kaIkon 7’-hidroxi-4’,6'-dimetoxi-4-(metoxi-metoxi)>500 >1000-'< alkon ?-(5-benzimídazolil)-2’-hidroxi-4\6’-dimet>500 >1000 cxi-akrilofenon >100 >1000 4-acetoxi-2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-kalkon >500 >1000 Megjegyzések: ’. 15—20 g súlyú ddy egereknek a teszt-vegyületet egyszeri dózisban adjuk be. A túlélő állatokat a 21. napon megszámoljuk. 2. A teszt-vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk. 3. A teszt-vegyületeket 0,5%-os karboximetil-cellulózos oldatban szuszpendáljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket — mint már említettük — a gyógyászatban vírusos megbetegedések, különösen megfázás ellen felhasználható készítmények előállításánál alkalmazhatjuk hatóanyagként. Találmáryunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. E célra enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, p olialkilénglikolokat, vazelint stb.) alkalmazhatunk. A készítmények, továbbá gyógyászatiig értékes további komponenseket (pl. lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló szereket, anti-hisztaminokat, interferonindítókat stb.) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, pirula, porkeverik, granula, oldat, szirup, szuszpenzió, elixir stb.) vagy parenterális (pl. steril oldat, szuszpenzió vagy emúlzió) adagolásra alkalmas, vagy helyileg alkalmazható (pl. oldat, szuszpenzió, kenőcs, hintőpor, aeroszol stb.) alakban formulázhatjuk. A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy további adalékokat (pl. .konzerválószereket, stabilizálószemket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket oly módon adagolhatjuk, hogy a hatóanyag koncentrációja az elpusztítandó vtus minimális gátlási koncentrációjánál nagyobb legyen. Az alkalmazandó dózis az adagolás módjától, a beteg korától, súlyától és állapotától és különösen a kezelendő betegségtől függ. Felnőtteknél megfázás kezelése esetén a napi orális dózis általában kb. 100—2000 mg 3—6 alkalommal, míg helyi alkalmazás esetén általában kb. 0,1-100 pg|cm2 3-6 alkalommal. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy t; lálmányunkat a példákra korlátoznánk. I. példa 1,0 g 2’-hidroxi-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon és 2 ml N,N- d izopropil-etilamin 20 ml vízmentes toluollal képezett oldatához keverés közben 10 ml foszforoxi-kloridot adunk. A reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban 30-40 °C-os fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A barna olajos maradékot egy éjjelen át foszforpentoxid felett szárítjuk, majd 50 ml 1 1 térfogatarányú víz-tetrahidrofurán eleggyel szobahőmérsékleten 10 percen át hidrolizáljuk. A szerves oldószert vákuumban 30-40 °C-os fürdőhőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
