184288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített acetofenon-származékok előállítására

1

184 288

2

káiíum-hidríd) megfelelő oldószerrel (pl. dimetil-formamiddal, dloxánnal, tetrahidrofuránnal vagy benzollal) képezett oldatához adjuk. A kapott terméket önmagában ismert módon hidrolizálva az acetamido-csoporton kívül az acetil-csoportokat is eltávolítjuk. 5

Eljárásunk c) változata szerint oly módon járhatunk el, hogy egy trialkilamint és halogén-acetil-halogenidet (pl. trietilamint és bróm-acetil-bromidot) egy (ti) általános képletű vegyület szerves oldószerrel (pl. etilacetáttal) képezett oldatához adunk. !0

Eljárásunk d) változata szerint a (II) általános képletű vegyületekben levő hidroxil-csoport acilezését oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon valamely benziloxi-karbonsav, adott esetben kis szénatomszámú alkoxi- 15 csoporttal helyettesített benzoesav vagy egy furán-karbonsav reakcióképes származékával hozzuk reakcióba. Reakcióképes származékként előnyösen pl. bisz-(4-metoxi-benzoesav)-anhidridet., benzoil-kloridot, benziloxikarbonil-kloridot, 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot vagy 2- 20 furoil-kloridot alkalmazhatunk.

Eljárásunk e) változata szerint a (III) általános képletű vegyületekben levő 4-helyzetű hidroxil-csoportot önmagában ismert módon egy alkán-karbonsav reakcióképes származékával (pl. ecetsavanhidriddel) történő 25 reagáltatással acilezzük.

Eljárásunk í) változata szerint oly módon járhatunk el, hogy egy bázikus katalizátort (pl. valamely alkálifémhidroxidot vagy alkálifém-karbonátot mint pl. nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy 30 kálium-karbonátot vagy egy alkoholátot pl. nátrium-etilátot vagy kálium-etilátot) a (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok megfelelő oldószerrel (pl. metanollal, etanollal, dioxánnal, tetrahidrofuránnal, benzollal vagy hexánnal) képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet 35 néhány óra és 3 nap közötti időtartamon át kb. 0- 100 °C-os hőmérsékleten keverjük.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű helyettesített acetofenonszármazékot tartalmazó vírusellenes hatású gyógyászati 40 készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a Picarna csoporthoz tartozó bizonyos vírusok ellen különösen hatásosak. Jó vízoldhatóságuk révén az alábbi (I) általános képletű vegyületeket különösen előnyösen alkalmaz- 45 hatjuk nazális adagolásra alkalmas, ill. injekciós készítmények előállítására:

2\4,4’-trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;

4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kaikon;

2’,4’-dimetoxi-4-metil-6’-foxzfono-oxi)-kalkon; 50

2’,4’-dimetoxi-4-(metil-tio)-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;

2’-etoxi-4,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;

2,,4’-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-ó’-(foszfono-oxi)-akrilofenon;

4’-etoxi-2’,4-dimetoxi-6’-foszfono-oxi)-kalkon; 55

2’,4’-dimetoxi-3,4-(metilén-dioxi>6’-(foszfono-oxi>kalkon;

2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-3-(2-tienil)-akrilofenon; 2’-(2-acetamido-2-dezoxi-ű-D-glükopiranozil-oxi)-4,4’,6’- trime toxi-kal kon; 60

2',4,4,-trimetoxi-tí'-(trie1ilammónio-aceloxi)-kalkon.

Az (I) általános képletű vegyületek vírus-ellenes hatással rendelkeznek és 0,006-kb. 1 pg/ml koncentrációban különösen az emberi rhino-virusok szaporodását gátolják

emberi embrionális tüdősejttenyészetekben vagy HeLasejttenyészetekben.

A v rus-ellenes hatás meghatározására szolgáló tesztek eredményeit az alábbiakban ismertetjük:

1. In 1 itro vírus-ellenes aktivitás (virális citopatogén hatás gátlása)

Hela-sejtek (6X104) szuszpenzióját Rlűnovírus HGP-e! (3 X 103 telepképző egység - PFU) összekeverjük és a teszt-vegyület sorozathígításait tartalmazó mikrotesztlemezre felvisszük. A sejteket 2% boíjúszérumot, 1% triptóz-foszfát-táptalajt, 100pg/ml Streptomicint és 20 egység/ml penicillint tartalmazó Eagel-féle esszenciális minimíl-táptalajon tenyésztjük. A vírusos citopatogén hatást mikroszkóp alatt figyeljük meg és 33 °C-on 2napon át végzett tenyésztés után értékeljük.

Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze, A teszt-v?.gyiiletek vírusellenes aktivitását a citopatogén hatásúik a kontroli-tenyészethez viszonyított 50%-os gátlásához szükséges koncentráció (1C50) formájában adjuk neg.

I. táblázat

Teszt-vegyület IC50 (pg/ml)

Rhinovirus HGP

2\4,4'rtrimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalken

0,03-0,1

4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon

2,,4’-cimetoxi-4-metil-6’-(foszfono-oxi)-l:alkon

0,006-0,02

0,02

2’,4’-riimetoxi -4-(metil-tio)-6’-(foszfono-oxij-kalkon

0,02

2’-etc'ci-4,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxij-kalkon

0,02

2’,4’-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6’-(foszfono-oxi)-akrilofenon

0,4-0,1

4’-e te xi-2’,4-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon

0,03

2’,4’-iínietoxi-3.4-(metilén-dioxi>6’-(foszfono-oxi>ka!kon

0,06

2’,4’- linietoxi-6’-(foszfono-oxi> -3-(2- tienil j-akrilofenon

0,04-0,1

2’-(2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-0--acetil-ß-D-gJiikopiranozil-oxi)--4,4’,5’-trimetoxi-kalkon

0,01-0,3

2’-(2-acetamido-2-dezoxi-ß-D-glükopiranozil-oxi(-4,4’,6’-trim rtoxi-kalkon

3-10

2’-(benziloxi-karbonil-oxi)-4,4’,6’-trimrtoxi-kalkon

0,01-0,03

2’,4,4’-triinetoxi-6'-(trietilammónio-acet jxi)-kaikon-klorid

0,01

2’,4,4’-trimetoxi-6’-(4-metoxi-benzoil-oxi) kaikon

0,03-0,1

2’-(2,4-dimetoxi-benzoil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon

0,03-0,1

2’-(benzoil-oxi)-4,4’,6’-trime toxi-kaikon

0,03-0,1

2’-(2 furoil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kaikon

0,3

2’-hiiroxi-4\6'-dime toxi-4-(metoxi--met :ixi)-kalkon

0,03-0,1

ű-ÍSbenzmiidaz.olilj^’-hidroxMkó’-dimetoxi-akrilofenon

0,01-0,3

4-ac<toxi-2'-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-kalkon

0,03

3