184288. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített acetofenon-származékok előállítására
1 184 288 Találmányunk új helyettesített acetofenon-származékok és az e vegyületeket tartalmazó vírusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletéi új helyettesített acetofenon-származékok előállítására (mely képletben R1 jelentése hidroxil-, foszfono-oxi-, benziloxi-karboniloxi-, trialkil-ammónio-(l—4 szénatomos)-aciloxi-, furoil-oxi-, adott esetben acilezett amino-glikozil-oxivagy adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport és R4 jelentése benzimidazolil-csoport, adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített furilvagy tienil-csoport vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alkíl-tio-, alkilén-dioxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoporttal helyettesített feníl-csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rl jelentése hidroxil-csoport, úgy R4 benzimidazolil-csoportot vágj' aciloxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel). Az (I) általános képletéi vegyületek — mint már említettük — vírusellenes készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 4. kiadás, 3. kiegészítő mű, 8. kötet, 3. rész (1970, Springer- Verlag, Berlin-Heidelberg—New York) 4114-4115 irodalmi helyen kalkonok kerültek ismertetésre, amelyek azonban az (I) általános képletű vegyületektől eltérő szerkezettel rendelkeznek és vírusellenes hatásukról említés sem történt. Swallow D. L. és tsai [Ann. N.Y. «cad. Sei., 283 (1977) 305—309] vírusellenes hatású vegyületeket írtak le. Ezek a származékok azonban kémiailag különböznek az (I) általános képletű vegyietekből és hatásuk is gyengébb. Az adott esetben acilezett amino-glikozil-oxi-csoportok előnyös képviselője a peracetil-/3-D-g!ük.ozaminil-oxi- és az N-acetil-(3-D-glüközaminil-oxi-csoport. Az adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-csoport előnyösen pl. benzoil-oxi-, 4-metoxi-benzoil-oxi- vagy 2,4-dimetoxi-benzoil-oxi-csoport lehet. A trialkilammónio-acil-oxi-csoportok közül - mint előnyöset - a trietilammónio-acetoxi-csoportot említjük meg. A kis szénatomszámú aikoxi-csoportok előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-csoportatb.). Az adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített furil- vagy tienil-csoport pl. 2-furil-, 5-metil-2-furil- vagy 2-tienil-csoport lehet. A helyettesített fenilcsoportok előnyös képviselője a p-tolil-, p-metoxi-fenil-, p-etoxifenil-, p-metoxi-metoxi-fenil-, p-acetoxi-fenil-, m,p-(metilén-dioxi)-fenil- és p-(metil-tio)-fenil-csoport stb. Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 2’,4,4’-trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon; 4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-foszfono-oxi)-kalkon; 2’,4’-dimetoxi-4-metil-6’-(foszfono-oxi)-kaikon; 2’,4’-dimetoxi-4-(metil-tlo)-6’-(foszfono-oxi)-kalkon; 2’-ctoxi-4,4'-dinietoxi-6'-(foszfono-oxi)-kalkon; 2’,4’-dimetoxi-3-(5-inc til-2-furil )-6’-foszfono-oxi j-aknlofenon; 4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon; 2’,4’-dimetoxi-3,4-(meti]én-dioxi)-6’ (foszfono-oxi)-kal kon; 2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-3-(2-tienil)-akrilofenon; 2’-(2acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-0-aeetil-j3-D-glükopira-nozil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon; 2,-(2-acetamido-2-dezoxi-(3-D-g!ükopiranozil-oxi)-4,4‘,6’-trimetoxi-kalkon; 2:-(benzi!oxi-karbonil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kaIkon: 2\4,4’-trimetoxi-6’-(trietilammonio-acetoxi)-kalkonklorid; 2’,4,4’-trimetoxi-6’-(4-metoxi-benzoil-oxi)-kalkon; 2’-(2,4-dimetoxibenzoii-oxi>4,4’,6’-trimetoxi-kalkon; 2’-(be nzoil- oxi)-4,4’, 6’- trime t oxi-kal kon ; 2’-(2-furoil-oxi)-4,4’6’-trimetoxi-kalkon; 2!-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-4-(metoxi-metoxi)-kalkon; 3- (5-benzirnidazolil)-2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-akrilofenon; 4- acetoxi-2’-hidroxi4!,6’-dimetoxi-kalkon. A találmányunk tárgyát képező eljárással az (í) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) valamely foszfor-oxi-halogeniddel, oldószerben, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk és a reakcióterméket hidrolizáljuk; vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) egy 2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-0-acetil-a- D-glükopiranozil-halogeniddel reagáltatunk oldószerben, egy alkálifém-hidrid jelenlétében és kívánt esetben a reakcióterméket részlegesen hidrolizáljuk; vagy c) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) valamely trialkilaminnal és egy halogén-acetilhalogeniddel reagáltatunk oldószerben; vagy d) valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) levő hidroxil-csoportot valamely benziloxikarbonsav, adott esetben alkoxi-csoporttal helyettesített benzoesav vagy furán-karbonsav reakcióképes származékával acilezzük; vagy e) valamely (III) általános képletű vegyületben (mely képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott) levő 4-helyzetű hidroxil-csoportot egy alkánkarbonsav reakcióképes származékával acilezzük; vagy 0 valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott)egy (V) általános képletű aldehiddel (mely képletben R'* a korábbiakban megadott) reagáltatunk oldószerben, bázikus katalizátor jelenlétében. Eljárásunk a) változata során egy (II) általános képletű vegyületet valamely foszforoxi-halogeniddel (pl. foszforoxi-kioriddal vagy foszforoxi-bromiddal) reagáltatunk oldószeres közegben (pl. benzolban, toluolban, tetiahidrofuránban, dioxánban vagy ciklohexánban) valamely bázis (pl. N,N-diizopropil-etilamin, trietilamin vagy piridin) jelenlétében, majd a kapott terméket önmagában ismert módon hidrolizáljuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok eljárásunk f) változata szerint állíthatók elő. Eljárásunk b) változata szerint oly módon járhatunk el, hogy a 2-acetamido-2-dezoxi-3,4,(j-tri-0-.acetiI-o-IJ- glükopiranozil-balogenidet egy (II) általános képletű vegyület és egy alkálifém-hidrid (pl. nátrium-hidrid vagy 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
