184271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidin-származékok előállítására
1 184 271 2 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben az egyik R4 szimbólum hidrogénatomot és a 5 másik egy -COORs általános képletű csoportot jelent - ahol R ^jelentése adott esetben helyettesített fenil-csoport - és R a fenti jelentésű). Az (I) általános képletű vegyületeket tehát oly módon állíthatjuk elő, hogy egy R4 helyén valamely 10 -COORs általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet [azaz egy (lia) általános képletű vegyületet, ahol R és R5 a fenti jelentésű] valamely, R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel [azaz a (Illa) képletű a-amino-izobutiro- 15 nitrillel] reagáltatunk; vagy egy R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet [azaz egy (Ilb) általános képletű vegyületet, ahol R a fenti jelentésű] valamely R4 helyén egy —COOP5 általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű ve- 20 gyülettel [azaz egy (Illb) általános képletű vegyülettel, ahol Rs a fenti jelentésű] hozunk reakcióba. A találmányunk tárgyát képező eljárás két változatát célszerűen oldatban végezhetjük el. Oldószerként pl. alkoholokat (pl. egy kis szénatomszámú alkanolt, előnyö- 25 sen szekunder alkanolokat, különösen előnyösen izopropanolt), étereket (pl. tetrahidrofuránt), savamidokat (pl. dimetil-formamidot) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen valamely bázis (pl. nátrium-hidrogén-karbonát vagy trietilamin) jelenlétében hajthatjuk végre. A bázist, vala- 30 mint a reakció-komponenseket [azaz a (Ha) és (Illa), illetve (Ilb) és (Illb) általános képletű vegyületeket] célszerűen ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsék-^ létén végezhetjük el, azonban alacsonyabb vagy maga- 35 sabb hőmérsékleten (pl. az ddat forráspontjáig teqedő hőmérsékleten) is dolgozhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (Ha), (Ilb), (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. a 40 (Ha) általános képletű vegyületeket egy (Ilb) általános képletű amin és egy Cl-COORs általános képletű klórhangyasav-fenilészter reakciójával állíthatjuk elő. A (Illb) általános képletű vegyületek előállítása egy Cl-COOR5 általános képletű észter és a (Illa) képletű 45 o-amino-izobutironitril reakciójával történik. A (H) és (III) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti reakciójánál bizonyos esetekben (pl. R5 helyén p-nitro-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek felhasználása esetén) (IV) általános képletű, nem-ciklikus 60 vegyületek (ahol R a fenti jelentésű) keletkezhetnek, melyek kívánt esetben izolálhatok. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (IV) általános képletű vegyületek a képződésükhöz vezető reakció-körülmények között vagy 65 ömledékben ciklizációval könnyen az (la) általános képletű vegyületekké alakíthatók. • Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 60 1. példa a) 4,4 g (14,7 millimól) 3-trifluormetil-4-fluor-feniíkarbamidsav-fenilészter és 20 ml izopropanol oldatához 65 1,28 g (15,2 millimól) a-amino-izobutíronitrilt és 1,28 g (15,2 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót 18 órás keverés után 100 ml éterrel hígítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket 200 ml éterben oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és 200 ml 0,1 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot jéghűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttalmeglúgosítjuk (pH 8) és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd-a maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk, majd erős vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott l-(3-trifluormetil-4-fluor-fenil>5-imino4,4-dimetil-2-imidazolidinon 134-135 °C-on olvad. b)A kiindulási anyagként felhasznált karbamidsavésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 35,8 g (0,2 mól) 5-amino-2-fluor-benzotrifluorid és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 16,8 g (0,2 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután keverés közben 31,5 g (0,2 mól) klórhangyasav-fenilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofüránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 20—30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyhez fél óra elteltével 350 ml metilénkloridot adunk. Az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket çetroléterbôl kristályosítjuk, majd erős vákuumban 35 u-on szárítjuk. A kapott 3-trifluormetil-4-fluorfenil-karbamidsav-fenilészter 115-116 °C-on olvad. 2. példa a) 2,65 g (10 millimól) 3-klór-4-fluor-fenil-karbamidsav-fenilésztert, 840 mg (10 millimól) nátrium-hidrogénkarbonátot és 840 mg (10 millimól) a-amino-izobutironitrilt 15 ml izopropanolba mérünk be. A reakdóelegyet szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot 50 ml éterben felvesszük, és előbb 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az éteres oldatot 130 ml 0,1 n sósavval és vízzel extraháljuk. A vizes oldatot jéghűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk (pH 8) és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és be pároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk, majd 50 °C-on erős vákuumban szárítjuk. A kapott l-(3-klór-4-fluor-fenil)-5- imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 135—136 °C-on ol» vad. A kiindulási anyagként felhasznált karbamidsav-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 7,25 g (50 millimól) 3-klór4-fluor-anilin és 90 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához A2 g (50 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 7,8 g (50 millimól) ldórhangyasav-fenüésztert adunk. A reakdóelegyet fél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldatot 300 ml metilén-kloriddal és 80 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot éter-petroléter elegyből kétszer kristályosítjuk, majd erős vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott 3-klőr-4-fluor-fenil-karbamidsav-fenilészter 111-112 °C-on olvad. 3. példa a) 3,44 g (10 millimól) 3-trifluormetil-4-fluor-fenilkarbamidsav-4’-nitro-fenilészter, 50 ml izopropanol és 0,84 g (10 millimól) a-amino-izobutironitril elegyét 3
