184271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidin-származékok előállítására
1 184 271 2 szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a képződő sárga oldatot bepároljuk és a maradékot 200 ml éterben felvesszük. Az oldatot 160 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályosán kiváló terméket erős vákuumban 50°C-on szárítjuk. A kapott N-(lciano-l-metil-etil)-N’-(4-fluor-3-trifluormetil-feníl)-karbamid 132—133 °C-on olvad [lásd (IV) képlet]. 145 mg (0,5 millimól) üy módon kapott N-(l-ciano-l-metil-etil)-N’-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-karbamid oldatát 8 órán át keverjük és bepároljuk. A terméket éter és n-pentán elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-(3-trifluormetil- 4 fluor-fenü)-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinon 132— —135 °C-on dvad. ' A kiindulási anyag előállítása: 1,79 g (10 millimól) 5-amino-2-fluor-benzotrifluoríd és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 2,01 g (10 millimól) klórhangyasav-4’-nitro-fenilésztert és 0,84 g (10 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakció.-legyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, a szűrőlepényt éterrel mossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kétszer kristályosítjuk, majd erős vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A kapott 3-trifluormetil4-fluor-fenil-karbamidsav-4’-nitro-fenilészter 129—133 °C-on olvad. 4. példa a) 179 mg (1 millimól) 5-amino-2-fluor-benzotrifluorid és 3 ml izopropanol oldatához 84 mg (1 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 204 mg (1 millimól) (l-cián-l-metil-etil)-karbamidsav-fenilésztert adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml étert adunk hozzá és telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd 12 ml 0,1 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot jéghűtés közben nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk (pH 8), majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-(3-trifluormetil-4-fluor-fenil)-5-imino4,4-dimetil-2-imidazolidinon 134—135 °C-on olvad. 5. példa Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és kalciumkloridos csővel felszerelt 2,5 literes szulfonáló lombikba 187 g a,a,a-4-tetrafluor-m-tolil-karbamidsav-fenilészter és 700 ml tetrahidrofurán (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) oldatát mérjük be. Ezután argon-atmoszférában 52,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 52,6 g a-amino-izobutironitril 50 ml tetrahidrofuránnal (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kb. 700 ml étert adunk hozzá. Az éteres oldatot 10 perces állás után a sótól elválasztjuk és kb. 300 ml jeges vízzel elegyítjük. A vizes fázist intenzív rázogatás után elválasztjuk és 2 X 100 ml éterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatokat kb. -5 °C-ra hűtjük és kb. 600 ml jeges vízzel és 700 ml jéghideg 1 n sósavval elegyítjük. A savas vizes oldatot intenzív rázogatás után elválasztjuk és az éteres oldatot 3 X 100 ml jéghideg vízzel mossuk. Az egyesített vizes oldatokat keverés és intenzív hűtés közben (belső hőmérséklet kb. 3 °C) 65,6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal óvatosan gyengén meglúgosítjuk és kb. 5 X 1200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40°C-on bepároljuk. A habszerű maradékot kb. 100 ml éterben oldjuk és kristályosodásig alacsony forráspontú petrolétert adunk hozzá. Ezután 45 °C-on erős vákuumban 18 órán át szárítjuk, 148,8 g l-(3-trifluormetü-4-fluor-fenil)-5-imino-4,4-dimetil-2-imidazolidinont kapunk. Op.: 133-134 °C. Kitermelés: 82%. A kapott termék színtelen, kristályos, tiszta anyag. A kiindulási anyagként felhasznált karbamidsav-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: Keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és kalciumkloridos csővel ellátott 4,5 literes szulfonáló lombikba 107,5g 5-amino-2-fluor-benzotrifluorid és 800 ml tetrahidrofurán (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) oldatát mérjük be. Keverés közben 50,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Ezután 22—23 °C-os belső hőmérsékleten 5—10 perc alatt 9<,0 g klórhangyasav-fenil-észter és 200 ml tetrahidrofurán (alumínium-oxidon történő kromatografálással vízmentesített) oldatát csepegtetjük hozzá és további fél órán át 23 °C-on keverjük. Ezután 600 ml metilénkloridot adunk hozzá és az elegyet előbb 500 ml, majd 200 ml ionmentes vízzel mossuk. A vizes oldatokat háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktumokat nátrium-szulfát feleit szárítjuk és bepároljuk. A terméket alacsony forráspontú petroléter hozzáadásával kíkristályosítjuk, majd erős vákuumban 50°C-on 16 órán át szárítjuk. 175 g 3-trifluormetil-4-fluor-fenil-karbamidsav-fenilésztert kapunk. Kitermelés: 98%, op.: 115—116 °C. Színtelen, szagtalan kristályos anyagot kapunk. 6. példa A korábbi példákban ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületet állítjuk elő: 1 -(3-trifluormetil4-klór-fenil) -5-imino4,4-dimetil-2-imidazolidinon, op.: 148-149 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű imidazolidin-száimazékok előállítására (mely képletben R jelentése az [A], [B], [C], [D] vagy [E] képletű csoport) azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben az egyik R4 szimbólum hidrogénatomot és a másik egy -COOR5 általános képletű csoportot jelent — ahol Rs jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport - és R a fenti jelentésű). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R5 jelentése p nitro-fenil-csoport. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott) inert, nem-toxikus, gyógyászati hordozóanyagokká összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
