184259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-imidazolin-származékok előállítására
1 184 259 2 A találmány 2-imidazolin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A 2-imidazolin-származékok új vegyületek és magas vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és fekélyellenes hatással rendelkeznek, ezért vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, gasztrointestinalis zavarok és az emberi szerveiét különböző eredetű fájdalmainak a csillapítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A találmány kiterjed ilyen gyógyszerkészítmények előállítására is. Az új 2-imidazolin-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R1 fenil- vagy naftilcsoport vagy legfeljebb három rövidszénláncú alkoxicsoporttal, legfeljebb két rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal - mely esetben a helyettesítők száma legfeljebb 3 lehet - vagy a 2- vagy 4-helyzetben egy amino-, nitro-, trifluor-metil-, ciano- és di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoporttal vagy a 3- és 4-helyzetben egy halogénatommal és egy szulfamoilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, R5 hidrogén- vagy halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy az 5(2)-helyzetben álló rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amido-, trifluor-metil-, karbamoil-, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, szulfamoil- vagy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfamoil-csoport vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, mely egy további nitrogénvagy oxigénatommal együtt 3-7 tagú gyűrűt alkothat, R3 hidrogén- vagy halogénatom, A oxigén- vagy kénatom vagy -CH2-csoport, és n értéke 0 vagy 1. Az eljárás kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására is. A ,,2-imidazolin-2-amino”-csoport az (I) általános képletű vegyületekben az „imidazolidin-2-imino”-csoporttal, azaz a tautomer-csoporttal is ábrázolható és a két csoport tautomer egyensúlyban van egymással. Az egyensúlyban levő két csoportot az (A) és (A’) képletek jelölik. Ilyen típusú tautomeria a „2-imidazolidin-2-amino”-csoport és az „imidazolidin-2-imino’’-csoport között jól ismert a szakterületen. A szakember számára kézenfekvő, hogy a tautomer izomerek egyensúlyban vannak és egymássá átalakíthatók, így tehát az említett izomerek mindegyike beletartozik az (I) általános képletű vegyületek körébe. Ennek megfelelően a vegyületek említésénél mindkét tautomer formát értjük a továbbiakban és az (I) általános képletű vegyületek mindkét tautomer formában ábrázolhatok, egyszerűség kedvéért az (A) csoportnak megfelelő „2-imidazolin-2-amino”-csoport megjelölést használjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az 1., 2. és 3. eljárások szemléltetik a csatolt rajzon. Az eljárásoknál szereplő általános képletekben R1, RJ, R3, A és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, R4 hidrogénatom vagy acil-csoport, X2 és X3 mindegyike valamely savmaradék, Y rövidszénláncú alkil-csoport, és Rj jelentése nitro-csoport, míg R3 hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sói a hagyományos nem-toxikus sók lehetnek. Ilyenek valamely szervetlen savval alkotott sók (például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, foszfát és hasonlók), valamely szerves savval alkotott sók (például az oxalát, maleát, fumarát, tartarát, metánszulfonát, laktát, benzolszulfonát, toluolszulfonát és hasonlók) vagy valamely aminosawal (így argininnel, aszparaginsawal, lizinnel, glutaminsawal és hasonlókkal) alkotott sók, valamint más sók. A leírás eddigi és ezután következő részében előforduló meghatározásokat a következőkben részleteikben is leírjuk. A „rövidszénláncú” megjelölés 1-4 szénatomos csoportokat jelent. Megfelelő „halogénatom” megjelölés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Megfelelő „rövidszénláncú alkil”-csoporton metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- és hasonló csoportokat értünk. Megfelelő „rövidszénláncú alkoxi”-csoport megjelölés metoxi-, etoxi-, propoxi-,izopropoxi-,butoxi-, izobutoxi- és hasonló csoportokra vonatkozik. A „rövidszénláncú alkánszulfonamido”-csoport megjelölésen metánszulfonamido-, etánszulfonamido-, propánszulfonamido-, izopropánszulfonamido-, butánszulfonamido- és hasonló csoportokat kell érteni. A megfelelő „N,N-di(rövidszénláncú)alkilszulfamoil”csoport megjelölés N,N-dimetilszulfamoil-, N-metil-N-etilszulfamoil-, N,N-dipropiszulfamoil-, N,N-diizopropilszulfamoil-, N,N-dibutilszulfamoil- és hasonló csoportokra vonatkozik. A megfelelő „di(rövidszénláncú)alkilamino-csoport, amely 3-7 tagú gyűrűt alkothat egy oxigénatommal vagy egy másik nitrogénatommal kitétel di(rövidszénláncú)alkilamino- (például dimetilamino-, metiletilamino-, dipropilamino-, diizopropilamino-, dibutilamino-, valamint hasonló csoportokat), morfolino-, 1-imidazolidinil-, 1 -piperazinil-csoportokat jelent. Valamely alkalmas „savmaradék” megjelölésen valamely említett halogénatomot, azido-, aciloxi-csoportot (például benzolszulfoniloxi-csoportot, toziloxi-csoportot és hasonlókat), valamint más csoportokat kell érteni. Megfelelő „acil”-csoport megjelölés alifás acil-csoportot, aromás gyűrűt tartalmazó acil-csoportot (amelyet a későbbiekben aromás acil-csoportként említünk), heterociklusos gyűrűt tartalmazó acil-csoportot (amelyet a későbbiekben heteroacil-csoportként említünk) és hasonló csoportokat képvisel. Ilyen acil-csoportok megfelelő képviselőiként például az alábbi csoportokat nevezzük meg: Alifás acil-csoportok, így rövidszénláncú vagy nagyobb szénatomszámú alkanoil-csoportok (például formil-, acetil-, szukcinil-, hexanoil-, heptanoil-, sztearoil-, és hasonló csoportok); rövidszénláncú vagy nagyobb szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportok (például metoxikarbonil-, etoxikarbonü-, terc-butoxi-karbonil-, terc-pentiloxikarbonil-,heptiloxikarbonil- és más csoportok); rövidszénláncú vagy nagyobb szénatomszámú alkánszulfonil-csoportok (például metánszulfonil-, etánszulfonil-, és hasonló csoportok). Aromás acil-csoportok az aroil-csoportok (például a benzoil-, toluoil-, naftoil- és hasonló csoportok); fenil(rövidszénláncú)alkanoil-csoportok (például a fenilacetfl-, fenilpropionil- és hasonló csoportok); ariloxikarbonil-csoportok (például a fenoxikarbonil-, naftil-oxikarbonil- és hasonló csoportok); fenoxi(rövidszénláncú)alkanoil-csoportok (például a fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
