184253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-3-kinolinkarbonsavak és észterek előállítására
1 184 253 2 A találmány tárgya eljárás 4-amino-3-kinolinkarbonsavak és -észterek előállítására. Közelebbről a találmány olyan 4-amino-3-kinolinkarbonsavak és -észterek előállítására vonatkozik, amelyek csökkentik a kiválasztást fokozó szerek, így hisztamin, tetragasztrin és élelmiszerek által stimulált gyomomedv-elválasztást, és így emlősökön a gyomorfekély megelőzésére vagy kezelésére használhatók. Hanifin J. W. a 3 470 186. számú amerikai egyesült államokbéli szabadalmi leírásban és a J. Med. Chem., 1969. 12(6)., 1096—1097. irodalmi helyen bizonyos 4-anilino-3-kinolinkarbonsavészterek és azok 6-klór-származékainak vizelethajtó és antidepressziv hatásáról számol be. Kermack és munkatársai a J. Chem. Soc., 1951., 1389—1392. irodalmi helyen a 6 helyzetben helyettesített 4-anilino-3-kinolinkarbonsavak és -észterek előállítását írják le ezekből a vegyületekből. Sen és munkatársai a J. Indian Chem. Soc., 34., 906-908. (1957) irodalmi helyen 7 helyzetben helyettesített 4-amino-3-kinolinkarbonsavamidok előállítását ismertetik. Elslager és munkatársai a J. Med. Pharm. Chem., 5., 546—558. (1962) irodalmi helyen a 4-anilino-7-klór-3-kinolinkarbonsav és e vegyület etílészterének előállítását írják le. Az irodalomban eddig még nem írták le a 4-amino-3- kinolinkarbonsavak és -észterek kiválasztást és fekélyt gátló hatását. A találmány szerinti eljárással előállítható emlősökön sósavkiválasztást gátló és gyomorfekélyek kezelésére használható 4-amino-3-kinolinkarbonsavak és -észterek az I. általános képletnek felelnek meg, ahol a képletben Rí rövidszénláncú alkil-, fenil-, 0-(rövidszénláncú alkil)-, S-(rövidszénláncú alkil)-, trifluormetil-, ciano- vagy dialkilaminocsoportot vagy halogénatomot jelent, R2 rövidszénláncú alkil-, fenil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoportot képvisel, ahol a szubsztituensek rövidszénláncú alkil-, 0-(rövídszénláncú alkil)-, S-(rövidszénláncú alkil)-, ciano-, karbamoil-, karboxil-, acetil-, trifluormetil-, hidroxil-, nitrocsoportok vagy ha logénatomok valamelyikét jelentik, R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport. dimetilamino-, rövidszénláncú alkil-, vagy (rövidszén láncú alkoxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport. A találmány oltalmi körébe tartoznak a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. A gyomomedv és a sósav csökkentett áramlásában, megnyilvánuló kiválasztást gátló hatást olyan patkányo kon mutattuk be, amelyeknek gyomorkapuját elkötöt tűk, és az állatoknak orálisan, szubkután, íntraperítoneá lisan, intraduodenálisan és intravénásán adtuk be a 4-amino-3-kinolinkarbonsavak észtereit. A csökkent fe kélyképződést is olyan patkányokon szemléltettük, amelyeknek lekötöttük a gyomorkapuját. A fenti I. álta lános képletű vegyületek csökkentették a például hisz taminnal, tetragasztrinnal és metakolinnal indukált gyo momedv-elválasztást. Csökkent az élelemmel stimulált Heidenhain gyomros (bolygóidegtől megfosztott) kutyák gyomorsavtermelése is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként emlősökön a gyomorsavfelesleget szabályozzák, valamint a gyomor fekély kezelésére alkalmasak . A találmány tárgya új eljárás 4-amino-3-kinolinkarbonsavak és -észterek előállítására. A leírásban használt „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés a legfeljebb 4-szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ilyen csoportokat foglalja magában, így például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil csoportokat. A „fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoportok” képviselői a benzil-, (fenilmetil-), a-metil-benzil-, feniletil-, fenilpropil-, fenilbutil- és hasonló csoportok. A szóban forgó vegyületeket a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlettel szemléltetett eljárás értelmében állítjuk elő megfelelő 4-klór-3-kinolinkarbonsavészterekből, ahol a képletekben Rí és R2 a fenti jelentésű és R3 rövidszénláncú alkílcsoportot képvisel. A II. általános képletű vegyületeket megfelelő 4-hidroxi-3-kinolinkarbonsavészterek foszforoxikloriddal végzett klórozásával állítottuk elő, általában a Kermack és Storey által a J. Chem. Soc., 1951., 1389-1392. irodalmi helyen leírt módszerrel. A reakciót a csatolt rajz szerinti B) reakcióegyenlet ábrázolja, ahol Rí a fenti jelentésű és R3 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel. Azokat a III. általános képletű vegyületeket, amelyekében R3 etílcsoportot jelent, úgy állítottuk elő, hogy megfelelően helyettesített anilinek és dietiletoximetilénmalonát elegyét melegítettük, majd a kapott anilinoakrilát közbenső terméket a Price és Roberts által a J. Amer. Chem. Soc., 68., 1204—1208. irodalmi helyen ismertetett módon, egy magas forráspontú oldószerben, így difeniloxidban ciidizáltuk. A reakciót a csatolt rajz szerinti C) reakcióegyenlet mutatja be. A savakat (R3 hidrogénatomot jelent) észterekből (R3 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel) állíthatjuk elő a szokásos módszerekkel, így hidrolízissel, és egyéb észtereket a szokásos átészterezéssel készíthetünk. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az etil- 8- metoxi-4-[(2-metil-fenil)-amino]- 3 -kinolinkarboxilát-hidroklorid hisztaminnal indukált gyomornedv-elválasztásra gyakorolt hatása 43%-kal nagyobb, mint az etil- 6 - metoxi- 4-[(2-me til- fenil)-amino]-3-kinolinkarboxiláté fél adag beadásakor. A Price és Roberts által leírt módszert felhasználva állítottuk elő dietiletoximetoximalonátból és anilinből vagy ismert anilin-származékokból az alábbiakban felsorolt III. általános képletű etil-4-hidroxi-3-kinolin-karboxilá tokát: etil-4-hidroxi-8-metoxi-3-kinolinkarboxilát 2-metoxi-anilinből, op.: 243-246 °C; etil-4-hidroxi-8-etoxi-3-kinolinkarboxilát 2-etoxi-anilinből, op.: 198-200 °C; etil-4-hidroxi-8-feníl-3-kinoIinkarboxilát 2-amino-bifenilből, op.: 250-252,5 °C; etil-4-hidroxi-8-metil-3-kinolinkarboxilát 2-metil-anilinből, op.: 271-274 °C; etil-4-hidroxi-8-trifluormetil-3-kinolinkarboxilát 2-triflu ormetil-anilinből. op.: 211-213,5 °C; etil-4-hidroxi-8-metiltio-3-kinolinkarboxilát 2-metiltio-anilinből, op.: 201-204 °C; etil-4-hidroxi-8-klór-3-kinolinkarboxilát 2-klór-anilinből, op.: 255-259 °C; etil-4-hidroxi-8-ciano-3-kinolinkarboxilát 2-ciano-anilinből, op.: 234—236 °C; Az alábbi 1. előállítás a II. általános képletű 4-klór-vegyületek előállítására használt szintézist szemlélteti, ezek a vegyületek az I. általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagai. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
