184253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-3-kinolinkarbonsavak és észterek előállítására
1 184 253 2 1. előállítás Etil-4-klór-8-metoxi-3-kinolinkarboxilát 66,63 g (0,269 mol) etil-4-hidroxi-8-metoxi-kinolin-3- karboxilát és 350 ml foszforoxiklorid elegyét keverés közben a szilárd anyag teljes oldódásáig melegítjük, majd két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután 100 °C alá hütjük az elegyet, és rotációs bepárióban betöményítjük. A visszamaradó olajszerű anyagot 100 ml acetonban feloldjuk, és az oldatot 800 ml jég-víz elegybe öntjük. Ezután az elegyet 6n nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük, és a szilárd terméket egymást követően 450 ml, 250 ml és 100 ml metilénklorid-részletekkel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk, így 68,16 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket 500 ml forró toluolban feloldjuk és az oldatot a kis mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából leszűrjük. A toluolos oldatot 250 g fluorisilt tartalmazó ágyon keresztül szűrjük, majd 2 liter toluolt és 4 liter kloroformot bocsátunk át az ágyon. A megtisztított oldatot betöményítjük, így 64,17 g (89%) olajszerü anyagot kapunk, amely a lehűlés során csaknem fehér színű szilárd anyaggá kristályosodik. Olvadáspontja 75—77 C. Elemzési eredmények C[ 3 Hj 2 N03 Cl összegképletre : számított: C 58,77%, H4,55%, N5,27%; talált: C 58,58%, H4,61%, N 5,33%. 2-15. előállítás Az 1. előállítás során leírt módon eljárva és a megfelelő III. általános képletű etil-4-hidroxi-3-kinolinkarboxilátokat alkalmazva állítottuk elő az alábbi etil-4-klór-kinolin-3-karboxilá tokát : (3) etil-4-klór-8-etoxi-3-kinolinkarboxilát, (6) etil-4-klór-8-fenil-3-kinolinkarboxilát, (7) etil-4-klór-8-metil-3-kinolinkarboxilát, (8) etil-4-klór-8-trifluormetil-3-kinolin- karboxilát, (9) etil-4-kIór-8-metiltio-3-kínolínkarboxilát, (10) etil-4,8-diklór-3-kinolinkarboxilát, (13) etil-4-klór-8-ciano-34cinolinkarboxilát, (15) etil-4-klór-8-(dimetilamino)-3-kinolin- karboxilát, Az I. általános képletű észtereket (R3 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent) általában úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 4-klór-3-kinolinkarbonsavésztert, poláris, protonmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy díoxánban egy megfelelő aminnal reagáltatunk, a reakció végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfia segítségével követjük, és a reakció teljessé tétele céljából változtathatjuk a hőmérsékletet és a reakcióidőt. Néhány esetben a reagáló amint használhatjuk oldószerként. Az átkristályosításhoz különböző oldószereket használhatunk. A sóból úgy állítjuk elő a szabad bázist, hogy a sót feloldjuk, egy bázist, így például nátriumhidroxidot adunk hozzá, és a szabad bázist megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk. Addíciós só előállítása céljából a szabad bázist egy sav, például foszforsav vagy kénsav alkoholos oldatával keverjük össze. A fentiekben egy általános ismertetést adtunk az észterek előállításáról. Az alábbi 1. és 2. példa az észterek előállítását szemlélteti, a 3—53. és 56—62. példákban szereplő észtereket szintén a megfelelő amin és a megfelelő, az 1—15. előállításból kiválasztott etil-4-ldór-3-kinolinkaiboxilát reagáltatásával állítjuk elő. A 63-66. példák az olyan észterek előállítását szemléltetik, amelyekben^ rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkil-dimetilamino-, rövidszénláncú alkil-rövidszénláncú alkoxi-csoport, ekkor olyan észtereket észterezünk át, amelyekben R3 rövidszénláncú alkilcsoport. Az I. általános képletű savak és azok sóinak az előállítását (R3 hidrogénatomot jelent) az 54. és 55. példa szemlélteti, ahol az észtert hidrolizáljuk savvá. A savak fémsóit, így alkálifémsóit szintén a szokásos módokon állíthatjuk elő, egy alkálifém bázisával történő reagáltatással és a sók elkülönítésével. A 67 -70. példa az észterek szabad bázisainak savaddíciós sókká történő átalakítását mutatja be. A termékek fizikai állandóit és eleinzési eredményeit az 1. és 2. táblázat tartalmazza. A találmány oltalmi körét azonban nem kívánjuk a példákban közöltekre korlátozni. 1. példa Etil-8-metoxi-4-[(2-metil-fenil-amino]-•3-kinolinkarboxilát-hidroklorid 5,31 g (19,98 mmol) etil-4-klór-8-metoxi-3-kinolinkarboxilátot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 2,15 g (20,06 mmol), 40 ml tetrahidrofuránban feloldott o-toluidint. Az oldatot a nedvesség kizárásával 18 órán keresztül keveijük 60 °C hőmérsékleten. A sárga színű csapadékot leszűijük és izopropiléterrel mossuk. Így 7,13 g (95,7%) terméket kapunk; ezt metilénklorid és etilacetát elegyéből háromszor átkristályosítjuk. Olvadáspont: 191-193,5 °C. Elemzési eredmények C20H2 jC1N2 03 összegképletre számított: C 64,43%, H 5,68%, N 7,51%; talált: C 64,36%, H5,65%, N7,62%.’ 2. példa Etil-4-(fenilamino)-8-metoxi-3-kinolinkarboxilát 6,0 g (22,5 mmol) etil-4-klór-8-metoxi-3-kinolinkarboxilátot feloldunk 80 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 2,3 g (24,8 mmol), 60 ml tetrahidrofuránban feloldott anilint. Az oldatot rövid ideig melegítjük, és 10 percen át tartó állás után sárga színű csapadék kezd kiválni. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 200 ml metanolban feloldjuk, és az oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal gyengén lúgossá tesszük (pH = 8). Ezután hozzáadunk 700 ml vizet, olajszerü anyag képződik, amely megszilárdul, és állás után további szilárd anyag kristályosodik ki. A szilárd anyagot leszűrjük és levegőn megszárítjuk. így 6,9 g (95%) nyers terméket kapunk. Ezt 300 ml forró izooktánban feloldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és leszűrjük. A szűrletet 150 ml térfogatra bepároljuk. Lehűléskor halványsárga színű tűk alakjában válik ki a termék; hozam: 6,5 g (89%); olvadáspont: 120-121 °C. Elemzési eredmények Ci 9 H) s N2 03 összegképletre : számított: C 70,79%, H5,63%, N8,69%; talált: C 70,91%, H 5,65%, N8,77%. 3-53. példa 3. Etil-8-metoxi-4-[(2-metil-feniI)-amíno]-3-kínolinkarboxilát az 1. példa szerinti semlegesítéssel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
