184239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,9-nitrilo-prosztaglandin-analógok előállítására
1 184 239 2 számú brit szabadalmi leírásunk szerinti eljárással), vagy 8) dipiridil-diszulfidot és trifenilfoszfínt alkalmazva (a Tetrahedron Letters, 3409 (1976) által ismertetett eljárással). Diazoalkánt alkalmazva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő diazoalkánnal, például diazometánnal vagy diazobutánnal iners szerves oldószerben, például dietiléterben, etilacetátban, metilénkloridban, acetonban, metanolban, vagy két vagy több fenti oldószer keverékében, szobahőfok és —10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. N,N-Dimetil-formamid-dialkil-acetált használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat vízmentes benzolban N,N-dimetil-formamid-dialkilacetáttal, például N,N-dimetil-formamid-dimetilacetállal reagáltatjuk. Alkilhalogenideket használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő alkil-halogeniddel, például metiljodiddal vagy butilbromiddal, i) acetonban, alkálifém-, például nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében [J. Org. Chem. 34, 3717 (1969)], ii) N,N-dimetil-acetamidban vagy N,N-dimetil-formamidban, egy alkálifém-, például nátriumvagy kálium-hidrogénkarbonát jelenlétében [Adván. Org. Chem. 5, 37 (1965)], iii) dimetilszulfoxidban, kalciumoxid jelenlétében [Synthesis, 262 (1972)], vagy iv) N,N- dimetil-acetamidban vagy N,N-dimetil-formamidban, tetrametilammóniumhidroxid jelenlétében [Synthetic Comm., 2, 215 (1972)], 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Diciklohexilkarbodiimidet használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő alkohollal iners szerves oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilénkloridban, bázis, így piridin vagy pikolin, előnyösen piridin jelenlétében, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Pivaloil-, arilszulfonil- vagy alkilszulfonil-halogenideket vagy izobutil-klórformiátot alkalmazva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy tercier aminnal, például trietilaminnal vagy piridinnel és egy pivaloilhalogeniddel, például pivaloilkloriddal, arilszulfonilhalogeniddel, például benzolszulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonilkloriddal, alkilszulfonilhalogeniddel, például metánszulfonilkloriddal vagy etánszulfonilkloriddal, vagy izobutilklórformiáttal, adott esetben iners szerves oldószer, így halogénezett szénhidrogén, például kloroform vagy metilénklorid, vagy éter, például dietiléter vagy tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatjuk, a sav vegyes anhidridjét képezve, és ehhez 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten egy R‘OH általános képletű alkoholt — ahol R1 jelentése más, mint hidrogénatom — adunk, és így kapjuk az előállítani kívánt észtert. Dipiridil-diszulfidot és trifenilfoszfínt használva, az észterek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő savat egy megfelelő alkohollal iners szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban, szobahőfok és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A III általános képletű vegyületeket — amelyek képletében a szimbólumok a fenti jelentésüek —, úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyület — ebben a képletben R4 alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű - OR4 csoportját önmagában ismert módon azidocsoporttá alakítjuk. Ezt az átalakítást végezhetjük például egy azidképző reagens, így nátriumazid vagy lítiumazid alkalmazásával, iners szerves oldószerben, például hexametilfoszforamidban (HMPA), dimetilszulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, vagy N,N-dimetil-acetamidban, szobahőfok és 110 °C közötti hőmérsékleten. A IV általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az [A] reakcióvázlatban vázlatosan feltüntetett reakciósorozattal, ahol R5 tetrahidropirán-2-il- vagy tetrahidrofurán-2-il-csoport, amelyek mindegyike adott esetben legalább egy alkilcsoporttal vagy 1-etoxietil-csoporttal szubsztituálva lehet, R6 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy benzoil-, p-fenil-benzoil- vagy formilcsoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű. Az [A] reakcióvázlat szerint az V. általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át VI általános képletű vegyületekké, hogy egy R6OH általános képletű karbonsavat - ahol R6 a fenti jelentésű - , például hangyasavat, vagy ecetsavat, propionsavat, benzoesavat vagy p-fenilbenzoesavat alkalmazunk, egy (R7)3P általános képletű foszfin - ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport —, például trifenilfoszfm vagy tributilfoszfin és egy R8OOCN=NCOOR8 általános képletű dialkilazodikarboxilát — ahol R8 1—4 szénatomos alkilcsoport — például dietilazodikarboxilát jelenlétében, iners szerves oldószerben, például éterben, így dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, vagy tetrahidrofuránban, halogénezett szénhidrogénben, így metilénkloridban vagy diklóretánban, vagy két vagy több fenti oldószer keverékében, szobahőfok és 0 °C közötti hőmérsékleten. A VI. általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át VII általános képletű vegyületekké, hogy egy alkálifém-, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát vizes oldatát használjuk vízzel elegyedő oldószer, így éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy 1—4 szénatomos alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, vagy vízmentes káliumkarbonátot alkalmazunk 1—4 szénatomos vízmentes alkanolban, például metanolban, 0 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékleten közötti hőfokon, előnyösen 60 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten. A VII általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a VIII általános képletű vegyületekből is, az E-sorbeli prosztaglandinok 9-helyzetű oxocsoportjának hidroxilcsoporttá végzett redukálására önmagában ismert módon, például nátriumbórhidriddel metanolban. A termék egy VII általános képletű vegyület és egy V általános képletű vegyület keveréke, a keveréket a szokásos eljárásokkal, például vékonyréteg-, oszlop- vagy nagysebességű folyadék-kromatográfiával kovasavgélen választjuk szét az egyes izomerekre. A IX általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet alkilszulfonilhalogeniddel, így metánszulfonilkloriddal vagy etánszulfonikloriddal, vagy arilszulfonilhalogeniddel, így benzolszulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonikloriddal iners szerves oldószerben, így metilénkloridban, tercier amin, például trietilamin vagy piridin jelenlétében, vagy egy bázisos oldószerben, például piridinben, —30 °C és 50 C közötti hőmérsékleten szulfonilezünk. A IX általános képletű vegyületeket úgy alakíthatjuk át IV általános képletű vegyületekké, hogy az előbbieket savas körülmények között enyhe hidrolízisnek vetjük alá. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
