184239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,9-nitrilo-prosztaglandin-analógok előállítására
1 184 239 2 A hidrolízist végezhetjük: 1) egy szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav, p-toluolszulfonsav, vagy egy szervetlen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vizes oldatával, előnyösen vízzel elegyedő iners szerves oldószer, például rövidszénláncú alkanol, így metanol vagy etanol, előnyösen metanol, vagy éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében, szobahőfok és 75 °C közötti hőmérsékleten, vagy 2) egy szerves sav, például p-toluolszulfonsav vagy trifluorecetsav vízmentes oldatával rövidszénláncú alkanolban,így metanolban vagy etanolban, 0-45 °C közötti hőmérsékleten, vagy 3) p-toluolszulfonsav-piridin-komplex vagy trifluorecetsav-piridin-komplex vízmentes oldatával, rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, 10-60 °C közötti hőmérsékleten. Savas körülmények között az enyhe hidrolízist előnyösen hígított sósav és tetrahidrofurán, hígított sósav és metanol, ecetsav, víz és tetrahidrofurán, foszforsav, víz és tetrahidrofurán, p-toluolszulfonsav és metanol, p-toluolszulfonsav-piridin-komplex és metanol, vagy trifluorecetsav-piridinkomplex és metanol keverékekkel végezzük. A V vagy Vili általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk a következő szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal, vagy ezeknek az eljárásoknak magától értetődő módosításaival: a 49-124 048, 49-134 656, 50-13 362, 50-25 549, 50-101 340 és 51-68 547 számú japán szabadalmi bejelentések, továbbá az 1 398 291, 1 450 691 és 1 483 240 számú brit és 3 962 312 és 4 024 174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A 11 általános képletű PGI2-analóg-észtereket — ahol R1 más mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű előállíthatjuk a megfelelő II általános képletű savakból — ahol R1 hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű - önmagában ismert módon, például a III általános képletű észtereknek - ahol R' más mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű — a megfelelő savból - ahol R1 hidrogénatom — végzett előállítására már említett eljárásokkal. A II általános képletű karbonsavakat — ahol R1 hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű - előállíthatjuk a megfelelő II általános képletű észterek - ahol R1 más mint hidrogénatom és a többi szimbólum a fenti jelentésű — elszappanosításával, önmagában ismert módon. Elszappanosítási eljárásokat ismertet például a „Compendium of Organic Synthetic Methods”, Volume 1 (1971), 2 (1974) or 3 (1977), Section 23, John Wiley and Sons, Inc. (USA). Az elszappanosítási előnyösen egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-, vagy egy alkáliföldfém, például kalcium- vagy bárium-hidroxid vagy -karbonát vizes oldatával végezzük, adott esetben vízzel elegyedő oldószer, így éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy 1-4 szénatomos alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon; vagy egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid vagy -karbonát vízmentes oldatával, amit 1—4 szénatomos vízmentes alkanollal, például metanollal vagy etanollal készítünk, az elszappanosítási -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon végezve. A II általános képletű PGI2-analógok a prosztaglandinok tipikus értékes farmakológiai tulajdonságaival rendelkeznek szelektív módon, így elsősorban vérnyomáscsökkentő hatásúak, gátolják a vérlemezkék aggregáció- 4 ját, ernyesztő hatással vannak az artériára, gátló hatásúak a gyomorsav kiválasztására és a gyomor fekélyesedésére. így a vegyületek alkalmazhatók a magas vérnyomás és a perifériás keringés zavarainak kezelésére, agytrombózis, szívizominfarktus és érelmeszesedés megelőzésére és kezelésére és gyomorfekély kezelésére. Standard laboratóriumi kísérletekben például a következő eredményeket kaptuk: i) allobarbitállal altatott kutyáknak (13E)-(9a,l la, 15a,17S)-6,9-nitrilo-ll,15 -dihid roxi-17,20 -dimetilproszt-13-énsavat intravénásán beadva, 1 pg/kg állati testsúly dózis 42 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményezett, ii) a ( 13) - (9 a, 11 a, 15a, 17 S) -6,9-nitrilo-11,15 -dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-13-énsav-metilészter 7,2X10 3 /ug/ml koncentrációban a kontroliokkal összehasonlítva 50%-ban gátolta patkányok vérle mezkékben dús plazmájában a vérlemezkék adenozindifoszfáttal (ADP) előidézett aggregációját, és iii) patkányokat 24 órán át koplaltattunk, majd az állatokat 6 órára 19 °C-os vízfürdőbe merítettük. Az így előállított stress-fekélyesedést a (13E)-(9a,l la,15a,17S)-6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-l 7,20-dímetil-proszt-13-énsav 500 |/g/kg állati testsúly dózisa orálisan beadva 58,4%ban gátolta. A találmány szerint előállított előnyös PGI2 -analógok a következők: (13E)-(9a,15a,15a)-6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-17- metil-proszt-13-énsav, (13E)-(9a,l la,15a)-6,9-nitrilo-l l,15-dihodroxi-17- etil-proszt-13-énsav, ( 13E) - (9 a, 11 a, 15a) -6,9 -nitrilo -11,15 -dihidroxi-17 - propil-proszt-13-énsav, (13E)-(9a,l la,15a)-6,9-nitrilo-l l,15-dihidroxi-17,20- dimetil-proszt-13-énsav, (13E)-(9a,l la,15a)-6,9-nitrilo-l 1,15-dihidroxi-17- etil-20-metil-proszt-13-énsav, (13E)-(9a,l la,15a)-6,9-nitrilo-ll,15-dihidroxi-17,20- diQtil-proszt-13-énsav és ( 13E) - (9 a, 11 a, 15 a) -6,9 -nitrilo-11,15 -dihidroxi -17- metil-20-etil-proszt-l 3-énsav, és észtereik. Elsősorban előnyös találmány szerint előállított PGI2-analógok a (13E)-(9a,lla,15a)-6,9-nitrilo-ll,15- dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-l3-énsav, ennek metilésztere, a (13E)-(9a,lla,15a,17S)-6,9-nitrilo-ll,15-dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-13-énsav, és a (13E)(9a, 11 a, 15a, 17S)-6,9-nitrilo-11,15 -dihidroxi-17,20-dimetil-proszt-13-énsav-metilészter. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal közelebbről szemléltetjük. A példákban az IR, MMR és TS rövidítések jelentése infravörös-, magmágneses rezonancia- és tömegspektrum. A kromatográfiás elválasztásoknál az oldószerarányokat térfogatban, a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg. 1. példa ( 5Z, 13E)-(9ß,llot,15a,17S) -9-Formiloxi-l 1,15- bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-l 7,20-dimetilproszta-5,13-diénsav-metilészter 1,1 ml dietilazodikarboxilát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát-5 °C-on 1,96 g (5Z,13E)-(9a,lla,15a, 17S)-9-hidroxi-l 1,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-17,20-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
