184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 4- [2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino )-propoxi] -2-benzimidazolinon-hidroklorid 23,0 g 2,3-diamino-l-[2-hidroxi-3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridot feloldunk 600 ml vízben. Az oldatba 40 percen keresztül foszgént vezetünk. A kristályos anyagról ezután az oldószert leszívatjuk, 500 ml forró etanolban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, és 2,5 liter éterrel kicsapjuk. A terméket 1:1 arányú etanol-víz elegyből többször átkristályosítva 9,1 g (43%) címben szereplő hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. 1. példa Kitér- Olvadáspont Vegyidet neve mêlés (°C) (%) (oldószer) a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 42 162—164 (metanol) 2.3- Diamino-l-(2-hidroxi 3-[4-( 2-metoxi-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-benzoltrihidrokloridból és foszgénből b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 40 227—229 (metanol) 2.3- Diamino-1 -(2-hidroxi-3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-benzoltrihidrokloridból és foszgénből c) 4-[3-(4-Fenoxi-metil-piperidino)propoxi] -2-benzimidazolinonhidroklorid 48 257—258 (metanol) 2.3- Diamino-l-[3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi ] - benzol-trihidrokloridból és foszgénből d) 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi]-6-metil-2- benzimidazolinon-hidroklorid 31 245-247 (etanol) 2.3- Diamino-1 - [2-hidroxi-3- (4-fenoxi-metil-piperidino)propoxi ] -5 -metil-benzoltrihidrokloridból és foszgénből e) 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi] -6-tercbutil-2-benzimidazolinonhidroklorid 18 261-262 (aceton) Kitér- Olvadáspont Vegyület neve mêlés, (°C) (%) (oldószer) 2.3- Diamino-l-[2-hidroxi-3-(4- fenoxi-metil-piperidino)propoxi] -5-terc-butil-benzoltrihidrokloridból és foszgénből f) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridiloxi-metil)-piperidino] - propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 62 195—197 (etanol) 2.3- Diamino-1 -(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)piperidino ] -propoxi)-benzoltrihidrokloridból és foszgénből g) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-2-benz-imidazolinonil-oxi-metil)piperidino]-propoxi)-2 -benzimidazolinon-hidroklorid 20 223—226 (metanol/víz) 2.3- Diamino-l -(2-hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinoniloxi-metil)-piperidino]-propoxi)benzol-trihidrokloridból és foszgénből h) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-metil-(2)pirimidil-oxi-metil)-piperidino ] - propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 25 152-155 (etanol/ metanol) 2.3- Diamino-l -(2-hidroxi-3-[4-(4-metil-(2)-pirimidiloxi-metil)-piperidino ] -propoxi)benzol-trihidrokloridból és foszgénből 2. példa 4-[2-Pivaloiloxi-3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi]-2-benzimidazolinon-hidroklorid 31,5 g megolvasztott pivalinsavhoz hozzáadunk 5,00g 4-[2-hidroxi-3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi]-2- benzimidazolinont (amelyet az 1. példában leírt vegyületből állíthatunk elő) és összekeverjük 6,28 g pivalinsavanhidriddel. A reakcióelegyet 5 napon át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, híg (1:10) ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, diklórmetánnal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, alkoholban feloldjuk és 2n sósav-oldattal összekeverjük. Bepárlás után a maradékot 20 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,65 g (56%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 168—170 C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
