184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

184 238

2

4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-6,7-dimetil-2-benzimidazolinon-hidroklorid

2,3-Diamino4,5-dimetil-l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridot az 1. példában leírt módon foszgénnel reagáltatunk. Ily módon 24%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelynek olvadáspontja 273—275 °C.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2,3-diamino 4,5- dimetil-1 -[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridot az alábbi módon állíthatjuk elő.

15,9 g 2-amino-l-(2,3-epoxi-propoxi)-4,5-dimetil-3- nitrobenzolt és 12,8 g 4-fenoxi-metil-piperidint 1,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 300 ml etanolban. A lehűlt oldatot hozzáadjuk 100 ml, 1,0 g platinaoxidot tartalmazó etanolhoz, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Leszűrés után az elegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol és víz elegyében felvesszük, aktív szénnel kezeljük. Bepárlás után 28,4 g (84%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 144-148 °C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 29%-os kitermeléssel a 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-karboxamido-fenoxi-metil)piperidino]-propoxi)-6,7-dimetil-2-benzimidazolinon-hidrokloridot (amelynek olvadáspontja etanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 311-313 °C) 2,3-diamino-1 -(2-hidroxi-3-[4-(4-karboxamido-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-4,5-dimetil-benzol-trihidrokloridból és foszgénből.

3. példa

4. példa

Az 1. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

Kitér- Olvadáspont

Vegyület neve mêlés, (°C)

(%) (oldószer)

a) 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi] -7-metil-2- benzimidazolinon-hidroklorid 41 272—274

(metanol)

2.3- Diamino-1 - [2-hidroxi-3-(4- fenoxi-metil-piperidino)-propoxi] -4-metil-benzol-trihidrokloridból és foszgénből

b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)-piperidino] - propoxi)-7 -metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid 13 139-141

(etanol/

etilacetát)

2.3- Diamino-1 -(2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)piperidino]-propoxi)-4-metilbenzol-trihidrokloridból és foszgénből

Kitér- Olvadáspont

Vegyület neve mêlés, (°C)

(%) (oldószer)

c) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-4-metil-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-7-metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid 17 248—250

(izopropanol/

etanol)

2.3- Diamino-1 -(2-hidroxi-3- [4-(2-metoxi-4-metil-fenoximetil)-piperidino] -propoxi)-4- metil-benzol-trihidrikloridból és foszgénből

(1) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-karboxamido-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-7-metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid 37 294-296

(metanol/víz)

2.3- Diamino-1 -(2-hidroxi-3- [4-(4-karboxamido-fenoximetil)-piperidino]-propoxi)-4- metil-benzol-trihidrokloridból (amorf) és foszgénből

A 4.a) példában kiindulási anyagként alkalmazott 2,3- diamino-1 -[2-hidroxi-3 -(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]4-metil-benzol-trihidrokloridot az alábbi módon állítjuk elő.

84,0 g l-(2,3-epoxi-propoxi)4-metil-2,3-dinitro-ben- 2olt és 63,2 g 4-fenoxi-metil-piperidint 2,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 500 ml etanolban. A szárazra párolt maradékot 400 ml forrásban levő etilacetátban felvesszük, aktív szénnel derítjük és leszűrés után 700 ml, forrásban levő ligroinnal keverjük esszé. Ily módon 103 g (68%) l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxir ietil-piperidino)-propoxi] -4-metil-2,3 -dinitrobenzolt kapunk, amelynek olvadáspontja 127-130 °C.

73,2 g ilyen dinitro-vegyületet 500 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadjuk 150 ml, 1,0 g platinaoxidot tartalmazó etanolhoz, és normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A szuszpenziót melegítéssel feloldjuk, leszűrjük és bepároljuk. Ezután a maradékot 500 ml forró etanolban felvesszük, tömény sósavval megsavanyítjuk, aktív szénnel derítjük, így bepárlás után 7 0 g (89 %) amorf trihidrokloridot kapunk.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4.b) és 4.c) példában kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket megfelelően helyettesített piperidin és l-(2,3-epoxi- P'opoxi)4-metil-2,3-dinitro-benzol reagáltatásával és ezt kővető hidrogénezéssel.

5. példa

4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-2-benzimidazolintion-hidroklorid

6,1 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoximatil)-piperidino] -propoxi)-benzol-trihidrokloridot öszszrkeverünk 12,0 ml 1 mólos nátriummetilát-oldattal,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5