184238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinopropil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 184 238 2 a halogén atomok, előnyösen bróm- vagy klóratomok, szulfonsavészter-, amino-, imidazolil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy a merkaptocsoportok is. A találmány szerinti eljárásváltozatokat célszerűen valamely, a reakció körülményei között közömbös oldószerben, például vízben, etanolban, dioxánban vagy dimetilformamidban valósítjuk meg, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében. A reagáltatást elvégezhetjük a reagensek összekeverésével is, oldószer nélkül. A reakciókat megvalósíthatjuk oly módon, hogy a reagenseket szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy melegítjük a reakcióelegyet, adott esetben pedig védőgáz atmoszférában. A IV és V általános képletű vegyületek reagáltatását a b) eljárásváltozat szerint célszerűen oxigén kizárásával végezzük, savakceptor jelenlétében. Alkalmazhatjuk azonban a IV általános képletű hidroxil-vegyületek alkálisóit is. A III általános képletű vegyületeket a 25 49 999 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban írták le vagy az ott ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületek ismertek vagy a c) vagy d) eljárással állíthatók elő ismert vegyületekből. A VI általános képletű vegyületek a 27 37 630.3 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésből ismertek vagy az ott leírt eljárásokkal állíthatók elő. Vila általános képletű yegyületekként például karbonsavak, így hangyasav vagy ecetsav, karbonsavhalogenidek jönnek szóba. Vila általános képletű vegyületekként példaképpen megnevezzük a foszfént, Vila' általános képletű vegyületként a xantogenátokat. A Vila általános képletű vegyületeket in situ is előállíthatjuk a reakcióelegyben egyéb vegyületekből, például rövidszénláncú alkilsalétromossavészterből szerves oldószerekben. A Vila' általános képletű vegyületeket szintén előállíthatjuk a reakcióelegyben, például széndiszulfidból lúgos oldatban. A d) eljárásváltozatban szükséges redukciót előnyösen katalitikusán fejlesztett hidrogénnel valósítjuk meg. Az olyan I általános képletű vegyületek adott esetben végzett utólagos acilezését, amelyekben R3 hidroxilcsoportot jelent, a szokásos módon valósítjuk meg valamely reakcióképes sav-származékkal, például savhalogeniddel, savaziddal vagy savanlúdriddel való reagáltatással, adott esetben valamely savmegkötőszer, például piridin jelenlétében, valamilyen oldószerben például acetonban, benzolban, dimetilformamidban vagy pedig a sav feleslegében. Valamilyen R6 helyettesítő más Ré helyettesítővé történő utólagos átalakításaként például egy alkoxikarbonilcsoport hidroximetilcsoporttá való redukciója jön szóba. Ezt a redukciót általánosan ismert módszerekkel valósíthatjuk meg. Előnyösen úgy járunk el, hogy a karbonsavésztert komplex fémhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk valamilyen semleges szerves oldószerbe, például tetrahidrofuránban. A B csoport valamely helyettesítőjének utólagos átalakításaként például egy aminocsoport alkilkarbonilamido-, illetve alkilszulfonilamidocsoporttá történő alakítását kell megemlíteni. Ezeket a reakciókat szintén smert módszerekkel végezzük a szokásos acilezőszerekkel, így például karbonsavanhidridekkel, karbonsavkloridokkal, illetve alkilszulfonsavkloridokkal. Az I általános képletű vegyületek racém elegy alakjában is keletkezhetnek. A racemátot ismert módszerekkel, aktív savak, így például borkősav, almasav vagy kámforszulfonsav diasztereomer sóin keresztül választhatjuk szét az optikailag aktív formákra. Az I általános képletű vegyületek az egyes eljárásváltozatokban alkalmazott reakciókörülmények között 'úlnyomó részben savaddíciós sókként, például hidrokloridokként keletkeznek és ismert eljárásokkal minden további nélkül szabad bázisokká alakíthatók. Az I általános képletű vegyületeket oly módon alakíthatjuk át gyógyászatilag elfogadható sóikká, hogy - előnyösen valamilyen szerves oldószerben - ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, maleinsawal reagáltatjuk őket. Gyógyászati készítmények előállítása céljából az I altalános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal összekeverjük, és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk őket. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket és azok sóit folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely injekciós oldatokban szokásos adalékanyagokat, így stabilizálószereket, oldódást közvetítő anyagokat vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékanyag például a tartarát és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav és nem mérgező sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozása céljából. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (így süearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és szilárd, nagy molekulájú polimerek (így polietilénglikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak ízesítő- és édesítőszereket. A beadandó mennyiség a beteg korától, egészségi állapotától és súlyától, a betegség mértékétől, az egyidejűleg adott esetben végrehajtott további kezelések fajtájától, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás fajtájától függ. A napi adag általában 0,1—50 mg hatóanyagnak felel meg testsúly kg-onként. Általában a kívánt eredmény eléréséhez elegendő napi 0,5-40, előnyösen 1,0-20 mg/kg egy vagy több adagban. A példákban megnevezett vegyületeken kívül a találmány értelmében előnyös vegyület még az alábbi: 4-[2- h droxi-3 -(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi ] -6,7 -ciklopenteno-2-benzimidazolinon. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. Ezek a találmány szerinti vegyületek előállítására használható, számos lehetséges eljárásváltozat közül mutatnak be néhányat. Ezek azonban nem jelentik a találmány korlátozását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
