184233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-szubsztituált2-poiperidino-kinazolin-származékok előállítására
1 184 233 2 no]-6-hidroxi-7-metoxi-kinazolinból és etil-jodidból kiindulva, nátrium-hidroxid jelenlétében; olvadáspont 227-228 °C. Elemi analízis • Hl-ra: C H N talált 52,1 5,8 9,4 számított 52,5 5,9 9,4. 9. példa 4-A mino-ó-benzil-oxi-2- [4-( 2-etoxi-l -fenil-etoxi)piperidino ] - 7-metoxi-kinazolin-hidroklorid előállítása 4-Amino-6-benzil-oxi-2-klór-7-metoxi-kinazolint (0,72 g) [J. Med. Chem. 20, 146 (1977)] és 4<2-etoxi-1-fenil-etoxi)-piperidint (0,57 g) n-butanolban (50 ml) visszafolyatás közben 30 óráig forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, melyet izopropanol/diizopropiléter elegyből átkristályosítva 4-amino-6-benzil-oxi-2-[4- (2-etoxi-1 -fenil-etoxi)-piperidino] -7 -metoxi-kinazolinhidrokloridot (740 mg) állítunk elő. Az etanolból átkristályosított minta olvadáspontja 238—240 °C. Elemi analízis C3iH36N404 • HCl-re: C H N talált 65,5 6,5 10,0 számított 65,9 6,6 9,9. A következő preparálási példák egyes kiindulási anyagok preparálását mutatják be: A. preparálás 4-(2-Hidróxi-fenetil-oxi)-piperidin előállítása N-Acetil-4-hidroxi-piperidint (5,0 g) tetrahidrofuránban (50 ml) oldunk és az oldatot keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt nátrium-hidrid (1,84 g, 50%-os diszperzió ásványolajban) és tetrahidrofurán (25 ml) szuszpenziójához adjuk. A pezsgés megszűnése után tetrahidrofuránban (25 ml) oldott sztirol-oxidot (4,6 g) adunk a keverékhez, majd dimetil-formamiddal (25 ml) hígítjuk és 60 °C-on 18 óráig keverjük. A lehűtött oldathoz izopropanolt adunk, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük, 2n sósavoldattal pH 4-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban lepárolva N-acetil-4-(2-hidroxi-fenetil-oxi)piperidint kapunk. E terméket etanol (50 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldat (100 ml) elegy ében visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk. Utána az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket kloroformban hidrokloridsóvá alakítjuk át éteres sósavoldattal kezelve és az oldószert lepárolva. A maradékot metanolban felvesszük, éterrel kezeljük, a szilárd csapadékot elválasztjuk és izopropanolból átkristályosítva 174—175 °C olvadáspontú 4-(2-hidroxifenetil-oxi)-piperidint kapunk. 4 Elemi analízis C t3Hi9N02 •HCl-re: C H N talált 60,1 7,8 5,2 számított 60,6 7,8 5,4. B. preparálás 4-(2-Etoxi-fenetil-oxiJ-piperidin előállítása N-Acetil-4-(2-hidroxi-fenetil-oxi)-piperidint (8,0 g) (az A. preparálás szerint előállítva) és vízmentes dimetilformamidban (50 ml) oldott 1,2-dimetoxi-etánt (0,3 g) adunk cseppenként, keverés közben nátrium-hidrid (2,96 g, 50%-os diszperzió ásványolajban) és vízmentes dimetil-formamid (50 ml) szuszpenziójához. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3,5 óráig keverjük, lehűtjük 0-5 °C-ra, majd dimetil-formamidban (25 ml) oldott etil-jodidot (9,6 g) csepegtetünk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre (20 C) hagyjuk felmelegedni, majd szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Izopropanolt (75 ml) adunk hozzá, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot kloroformmal és vízzel összerázzuk. A kloroformos réteget megszárítjuk és az oldószert vákuumban lepárolva 4-(2-etoxi-fenetil-oxi)-piperidint (5,2 g) kapunk. E terméket etanolban (50 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldatban (50 ml) visszafolyatás közben 3,5 óráig forraljuk. A szerves oldószert vákuumban lepároljuk és a vizes maradékot kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk (Na2S04), vákuumban bepároljuk és a maradékot összerázzuk 2n sósavoldattal és éterrel. A vizes fázist nátrium-karbonátoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk (Na2S04), az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot éterben felvesszük és oxalátsóvá alakítjuk át. Izopropanolból átkristályosítva 4-(2-etoxi-fenetiloxi)-piperidin-oxalátsót (1,6 g) kapunk; olvadáspont 136-137°C. Elemi analízis Ci5H23N2 • C^FfcCVre: C H N talált 60,3 7,4 4,1 számított 60,2 7,4 4,1 C. preparálás 4-(2-Etoxi-l -fenil-etoxi) -piperidin előállítása (5. reakcióvázlat). (i) alfa-(N-Acetil-4-piperidin-oxi)-fenil-ecetsav-etilészter N-Acetil-4-hidroxi-piperidint (27,5 g) vízmentes dimetil-formamidban (100 ml) oldunk és lassan, keverés közben nátrium-hidrid (25 g, 50%-os diszperzió ásványolajban), dimetil-formamid (150 ml) és 1,2-dimetoxietán (10 ml) szuszpenziójához adjuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd lassan, jeges vizes hűtés közben dimetil-formamidban (250 ml) oldott alfa-bróm-fenil-ecetsavat (45 g) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük, izopropanolt adunk hozzá és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, 2n sósavoldattal pH 1-ig megsavanyítjuk és kloroformmal extra5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
