184233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-szubsztituált2-poiperidino-kinazolin-származékok előállítására
1 2 184 235 háljuk (4X300 ml). Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot vízmentes etanolban (450 ml) tömény kénsavoldattal (9 ml) visszafolyatás közben 8 óráig forraljuk. A .lehűtött oldatot óvatosan vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot nátrium-karbonát-oldattal pH 10-re állítjuk be és kétszer kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk (MgS04) és vákuumban bepároljuk. A maradék desztillálása után alfa-(N- acetil-4-piperidin-oxi)-fenil-ecetsav-etil-észtert (37,2 g) kapunk; forráspont 190-194 °C 24 Pa. Elemi analízis CnH23N04-re: C H N talált 66,4 7,8 4,5 számított 66,9 7,6 4,6 (ii) N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperidin Részletekben litium-bór-hidridet (3,24 g) adunk vízmentes tetrahidrofuránban (200 ml) oldott alfa-(N-acetil-4-piperidin-oxi)-fenil-ecetsav-etil-észterhez (11,2 g). A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után a reakciókeveréket vísszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. A lehűtött oldathoz vizet adunk, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot felvesszük kloroformban (200 ml) és sósavoldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy a redukció nem volt teljes, ezért a tetrahidrofuránban (100 ml) levő terméket tovább kezeljük litium-bór-hidriddel (3,24 g) és vísszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. A reakciókeveréket a fentiek szerint kezelve N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperidint (9,5 g) kapunk álláskor megszilárduló olaj alakjában. Az éterből átkristályosított minta olvadáspontja 92-94 °C. Elemi analízis Ci5H2iN03-ra: C H N talált 68,1 8,1 5,7 számított 68,4 8,1 5,3 (iii) 4- ( 2-Etoxi-l-fenil-etoxi) -piperidin E vegyületet a B. preparálásban leírt módon állítjuk elő, N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperidinből (a fenti (ii) pont szerint előállítva) és etil-jodidból kiindulva, majd az N-acetilcsoportot lúgos körülmények között hidrolizálva. A terméket oxalátsó formájában jellemezzük. Elemi analízis Ci5H23N02 • C2H204-re: C H N talált 59,9 7,4 4,0 számított 60,2 7,4 4,1. D. preparálás 4-(2-Fenoxi-l-fenil-etoxi)-piperidin előállítása N-acetil-4-(2-hidroxi-l-fenil-etoxi)-piperidin (5,25 g) (a C. preparálás (ii) pontja szerint előállítva), dietil-azodikarboxilát (4,2 g), trifenil-foszfin (6,3 g) és fenol (2,25 g) keverékét vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) 0 °C-on 2 óráig keverjük, majd 48 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, c maradékot felvesszük vísszafolyatás közben forralt 5 Cietil-éterben (50 ml) és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált melléktermékeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot nmét felvesszük éterben, lehűlni hagyjuk és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. Az éteres szűrletet szárazra 10 pároljuk és a maradékot metanolban (50 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldatban (30 ml) vísszafolyatás közben 5 óráig forraljuk. A szerves oldószert vákuumban eltávo- 1 tjük, a vizes maradékot 2n sósavoldattal pH 3-ig megsavanyítjuk és kétszer éterrel extraháljuk, a szerves ki- 15 vonatokat pedig elöntjük. A vizes fázis pH-ját nátrium- Hdroxid-oldattal 12-re állítjuk be, éterrel (3X100 ml) extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban lepárolva 4-(2- fmoxi-l-fenil-etoxi)-piperidin (3,55 g) kapunk olaj alak- 20 j iban. Egy mintát oxalátsóvá alakítunk át, amely izof ropanolból átkristályosítva 170—172 °C-on olvad meg. Elemi analízis Ci9 H23N02 C ■ C2H204-re: H N 25 talált 64,9 6,6 3,8 számított 65,1 6,5 3,6. E. preparálás 30 4-(2-Hidroxi-2-fenil-n-propoxi)-piperidin előállítása (6. reakcióvázlat) (i) N-A cetil-4- (2-fenil-allil-oxi)-piperidin 35 N-acetil-4-hidroxi-piperidint (13,6 g) dimetil-formamidban (50 ml) oldunk és cseppenként, keverés közben, nitrogéngáz alatt nátrium-hidrid (10 g, 50%-os diszperzió ásványolajban) és dimetil-formamid (50 ml) szuszpenziójához adjuk. A keveréket szobahőmérsék- 40 létért 3 óráig keverjük, majd dimetil-formamidban (50 ml) oldott alfa-(bróm-metil)-sztirolt (20 g) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal (3X200 ml) e (traháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 45 szárítjuk (Na2S04), vákuumban bepároljuk és desztilláljuk. N-Acetil-4-(2-fenil-allil-oxi)-piperidint kapunk (25 g); forráspont 170-180 °C 40 Pa. Mágneses magrezonanciaspektruma megfelel a feltételezett szerkezetnek. 50 (ii) 4-(2-Hidroxi-2-fenil-n-propoxi) -piperidin N-Acetil-4-(2-fenil-allil-oxi)-piperidint (4,0 g) vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) oldunk, cseppenként, keverés közben vízben (60 ml) oldott higany(II)-acetáth )z (6,35 g) adjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 55 1 óráig keverjük. Ezután a kevert oldathoz 0 °C-on, cseppenként 3n nátrium-hidroxid-oldatot (40 ml) és 3n n ítrium-hidroxid-oldatban oldott (40 ml) nátrium-bórh dridet (0,75 g) adunk. A szürke szuszpenziót 0 °C-on 1 óráig keverjük, pH 6-ig jégecetet adunk hozzá, majd 60 a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet kloroformmal extrah.íljuk (3X150 ml). Az egyesített kloroformos kivonatok rt szárítjuk (Na2S04) és vákuumban bepárolva N-acetil- 4 (2-hidroxi-2-fenil-n-propoxi)-piperidint (2,1 g) kapunk. E terméket metanol (30 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldat 65 (20 ml) elegyében vísszafolyatás közben 4 óráig forraljuk.
