184229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunszabályozó hatású polimervegyületek előállítására
1 184 229 2 része imidcsoport, a többi alapvetően félamid és félkarbonsav egység. Ezeket az egységeket a molekulaláncban és/vagy a polimerben véletlenszerűen helyezhetjük el. Nyilvánvaló, hogy jelen lehet kis mennyiségű (valószinűleg 10%-nál kevesebb) monoammónium-karboxil-csoport, vagy más, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sócsoport és/vagy dikarbonsavcsoport, amely abból adódhat, hogy a vegyületek előállításakor az anhidrid részlegesen vagy egyáltalán nem reagál. Az előző csoportok közül az a. félamid, félkarbonsav-sócsoport előnyösen félamid, félammóniumsó és a b. imidcsoport előnyösen nem szubsztituált imid. Szintén szemléltető jelleggel, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül bemutatjuk az etilénből és maleinsav-anhidridből álló kopolimer előnyös alakját: a. a III képletű félamid, félammónium-só és b. a IV képletű nem szubsztituált imid-csoport. Ahogy azt az előzőekben ismertettük, a megfelelő a. és b. egységek vagy csoportok a lényegében lineáris, folyamatos szénláncból álló molekulában vannak elosztva. Az egységek 5% és 40% közötti mennyisége előnyösen nem szubsztituált imidcsoport, a többi gyakorlatilag előnyös félamid, félammónium-só egység. Ezeket az egységeket a láncon vagy a polimeren belül véletlenszerűen helyezhetjük el. Nyilvánvaló, hogy kevés (valószínűleg 10%-nál kevesebb) monoammónium-karboxil-csoport vagy dikarboxilcsoport lehet jelen, mivel a vegyületek előállításakor az anhidrid részben vagy egyáltalán nem reagált molekulái is jelen vannak. A találmány szerinti polimer immunszabályozó szerek előnyösen vízben oldódnak. A találmány szerinti eljárást a mellékelt ábrákkal tovább szemléltetjük. Az 1. ábrán bemutatjuk a találmány szerinti jellemző polimer infravörös abszorpciós spektrumát, amely polimer 20% imidcsoportot tartalmaz. A vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő; lásd még a 4. táblázat 5. kísérletét. A 2. ábrán összehasonlítás céljából megadjuk az imidcsoportot nem tartalmazó megfelelő polimer infravörös abszorpciós spektrumát. A vegyület előállítására vonatkozóan lásd a 2a. példát. A 3. mellékelt ábrán összehasonlítás céljából megadjuk a 100% imidcsoportot tartalmazó megfelelő polimer infravörös abszorpciós spektrumát. A vegyületet az 5. példában megadottak szerint állítottuk elő. Bár a 664 326 számú kanadai szabadalmi leírásban a szerzők olyan etilén-maleinsav-anhidrid típusú kopolimereket írnak le, amelyek félamid, félammónium-sószármazékok, továbbá ismertetik az ilyen típusú kopolimerek részlegesen imidált származékainak vagy imidjeinek antineoplazmikus aktivitását, a találmány szerinti különleges polimerek, amelyek az a. félamid, félkarbonsav-só- és a b. az előzőekben ismertetett mennyiségű imidcsoportot tartalmazzák, és viszonylag alacsony átlagos molekulasúlyúak (300-1500) új vegyületek. Ezeknek az új polimereknek váratlan és használható immunszabályozó tulajdonságaik vannak, amelyek nem jelentkeznek a megfelelő, kizárólag a. vagy b. funkciós csoportokkal rendelkező megfelelő polimereknél, vagy azoknál, amelyek molekulasúlya lényegesen nagyobb. Az összehasonlítás lehetősége miatt megadjuk, hogy például ezen polimerek megfelelő monomer fragmensei, például a szukcinimid és a szukcinamidsav (ammóniával kezelt borostyánkősav-anhidrid) előzőleg ismert vegyületek, és semmiféle kimutatható daganatellenes hatással nem rendelkeznek [Regelsom és munkatársai, Nature (London), 186. 78-780, I960]. A találmány szerinti immunszabályozó szerek előállítására használt funkciós csoportokat nem tartalmazó alacsony molekulasúlyú kopolimereket ismert módszerekkel állítjuk elő, lásd például a 2 857 365, 2 913 437, 2 938 016 és 2 980 653 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat. Általában úgy járunk el, hogy az olefint, például az etilént polikarbonsav-anhidriddel, például maleinsav-anhidriddel reagáltatjuk 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten szabad csoportokat befolyásoló katalizátor jelenlétében egy folyékony halmazállapotú oldószerben, amely a reagensek számára oldószer és a keletkező interpolimer számára nem. Különösen előnyösen használhatunk ismert peroxid típusú és azo-típusú szabad csoportokra ható polimerizációs katalizátort, előnyösen például benzoil-peroxidot. Nem reakcióképes oldószerként például benzolt, halogénezett benzolokat és halogénezett paraffineket használunk a polimerizációs reakció elvégzésekor. Azonban, ahogy azt a 2 913 437 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, a kopolimer termék molekulasúlyának csökkentésére előnyösen használhatunk alkilezett aromás szénhidrogéneket, amelyekben legalább egy a-hidrogénatom van, például etil-benzolt, izopropil-benzolt, diizopropil-benzolt, toluolt vagy xilolt. Különösen előnyös oldószer az utóbbi célra az etilbenzol. A kopolimer előnyösen ekvimoláris mennyiségben tartalmazza az olefin-csoportokat és anhidrid-csoportokat, amit úgy érünk el, hogy a reagáló monomereket ekvimoláris mennyiségben adagoljuk. A kopolimer terméket szilárd halmazállapotban kapjuk meg, szűréssel könnyen eltávolíthatjuk, vagy centrifugálással vagy más hasonló elkülönítési eljárással. Nyilvánvaló, hogy a szabad csoportokat iniciálé vegyületek jelenléte mind a polimerizációs reakció beindításakor, mind pedig a befejeződésekor, vagy az alkilezett aromás szénhidrogénből álló folyékony halmazállapotú reakcióeleggyel való telomerizációkor arra vezethet, hogy a polimer szerkezetbe különböző szerves csoportok épülnek be. A teljes polimer készítményre számítva ezeknek a csoportoknak a százalékos aránya nő a polimer molekulasúlyának csökkenésével. Például, ha szabad csoport iniciálóként benzoil-peroxidot és reakcióelegyként etil-benzolt használunk, úgy a polimer szerkezetbe beépül ezek megfelelő aromás csoportja. Ezek a csoportok nagyobb százalékban vannak jelen a polimer teljes szerkezetének összmennyiségére számolva olyan polimerben, amelynek molekulasúlya 300, mint abban a polimerben, amelynek molekulsúlya 1500. Nyilvánvaló továbbá, hogy ezen alacsony molekulasúlyú kopomolimerek előállításakor a kopolimerbe bizonyos mennyiségű keresztkötéseket kialakító vegyületet kell adagolnunk a termék vízben való oldhatatlanná alakítására. Ilyen keresztkötéseket kialakító szerek például a vinil- és allil-észterek, különösen az akrilátok és krotonoátok, ahogy azt a 3 165 486 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásból tudjuk. A kopolimereket a derivatizáció után is oldhatatlanná tehetjük különböző módon, például a 3 554 985 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint diamin keresztkötésekkel, továbbá például különböző vivőanyagok kapcsolásával, például bentonittal, latex részecskékkel vagy eritrocitákkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
