184229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunszabályozó hatású polimervegyületek előállítására
1 184 229 2 A találmány tárgya eljárás a daganatterápiában immunszabályozóként használható polimer vegyületek előállítására. Bár a daganatos megbetegedések gyógyítása széles körű kutatások tárgya, rendkívül kevés hatásosan használható vegyületet találtak. Az egyik lehetőség szerint kísérletek történtek a test immunrendszerének befolyásolására. Általános felismert jelenség például, hogy a csecsemőmirigynek nagy szerepe van az immunrendszer kialakulásában és működésében. Az alapvetően hormonális úton szabályozott különböző mechanizmusokban a csecsemőmirigy T-limfociták által létrejövő immunműködés felett végez szabályozást. Többféle, természetben előforduló és kémiai szintézissel előállított pepiidet vizsgáltak, váltakozó eredményekkel, az immunrendszer stimulánsára és/vagy gátlására. Az immunrendszerre aktívan ható más vegyületek között szerepel például a Bacillus mikroorganizmusból izolált vegyület, a Calmette-Guerin (BCG) anyaga, a Corynebacterium parvum-ból izolált anyag, a glukán, a levamisole és a tilorone. A fenti vegyületek közül egyesek növelik az antitestek képződését, mások növelik vagy csökkentik a sejt-immunitást. Különböző, biológiailag aktív szintetikus polielektrolitokat javasolnak daganatellenes szerként. így Regelsom és Holland úgy találták, hogy egerekben a poli-etilénszulfonát nátriumsója széles spektrumú daganatellenes aktivitással rendelkezik [Nature (London), 181, 46, 1958]. A nátrium-poli-etilén-szulfonáthoz hasonló antineoplazmikus aktivitással rendelkező nagy molekulasúlyú karbonsav polimereket fedeztek fel később, például poli-akrilsavat, poli-metakrilsavat és etilén-maleinsav-anhidrid kopolimert [Regelsom és munkatársai, Nature (London), 186, 778-780, 1960; Regelsom, „Water-Soluble Polymers” a „Polymer Science and Technology” 2. kötet; Bikales szerkesztése; 161 — 177. oldal, Plenum Press, New York, 1973]. Az etilén-maleinsav-anhidrid kopolimer típusú polimerek antineoplazmikus aktivitását a 664 326 számú kanadai szabadalmi leírásban ismertetik, ami megfelel a 758 023 számú, 1958. október 28-án elfogadott egyesült államokbeli leírásnak. Ezeknek a polimereknek az előnyös molekulasúlya 500 és 1,5 millió között lehet. Az etilén-maleinsavanhidrid félamid- és félammónium-sójának egyik ilyen leírt polimere 20 000 és 30 000 közötti átlagos molekulasúlyú, és az utólagos vizsgálatok szerint rágcsálókban és kutyákban krónikusan toxikus [Wihich és munkatársai, Fed. Proceedings 19. kötet, I960]. A 2000—3000 molekulasúlyú polimer Mihich és munkatársai szerint kutyákban szintén toxikus (Fed. Proceedings 20. kötet, 1961). Ezek a toxicitási adatok a polimerek klinikai vizsgálata ellen szólnak. Ezt követően a National Cancer Institute által végzett tumorellenes hatásvizsgálat szerint a divinil-éter és a maleinsav-anhidrid 1:2 arányú kopolimerje tumorellenes hatást mutatott [Breslow, Pure and Appl. Chem., 46, 103-113, 1976]. Ezt a kopolimert pirán-kopolimerként vagy DIVEMA-ként is ismerik, és egy jól ismert mintáját NSC 46 015 jellel jelölik. A fenti pirán-kopolimerek daganatellenes szerként való használatát a 3 224 943 és 3 794 622 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is ismertetik, ahol a szerzők az előnyös molekulasúlyt 5000 és 30 000 között adják meg. A pirán-kopolimerek daganatellenes hatása több közlemény szerint az immunrendszer működésének fokozásával, vagy a reti-2 kuló-endoteliálís rendszeren át jelentkező immunválasznak tulajdonítható, amelynek eredményeképpen növekszik a makrofágok működése [Breslow, Pure and Appl. Chem., 46, 103—113, 1976; Mohr és munkatársai, Prog. Cancer Res. Then, 7, 415—426, 1978; Schultz és munkatársai, mint fent 7, 459-467, 1978; továbbá Dean és munkatársai, Cancer Treatment Reports, 62, 1978. szeptember]. Az etilén-maleinsav-anhidrid kopolimerekhez hasonló polimerek különböző nagy molekulasúlyú változatainak előzetesen közölt krónikus toxicitása ellenére a jelen szerzők kutatásokat folytattak immunszabályozó aktivitással rendelkező hasonló típusú polimerek előállítására. Új kutatásokat és módszereket vezettünk be, amelyek lehetővé tették citotoxicitással nem rendelkező immunszabályozó hatású vegyületek előállítását. A kísérletek eredményeképpen vegyületeket találtunk, amelyek közvetlen citotoxikus hatással nem rendelkeznek, és ennek ellenére meglepő módon és váratlanul rendkívül hatásosaknak bizonyultak metastazisos daganatokkal szemben, és gátolták a daganat újra jelentkezését annak kivágását vagy eltávolítását követően. így ezeket a vegyületeket különösen előnyösen használhatjuk a daganatterápia során mint immunrendszert szabályozó vegyületeket. A vegyületeket felhasználhatjuk a tumor újbóli megjelenésének, vagy a metastázis kifejlődésének gátlására oly módon, hogy a daganat műtéti úton, X-sugárzással vagy citotoxikus terápiával való kivágása vagy kezelése után adagoljuk. A találmány tárgya eljárás az előzőekben ismertetett etilén-maleinsav-anhidrid kopolimerhez hasonló típusú új vegyületek szintézisére, amelyek hatásosak a daganatok metastázisa és a daganatok újrakeletkezése ellen emlősökben, annak ellenére, hogy erős primer daganatellenes hatással nem rendelkeznek. Olefin monomerekből és aj3-telítetlen polikarbonsav-anhidridek 4—6 szénatomos molekuláiból képződött kopolimerek, amelyek átlagos molekulasúlya 300 és 1500 közé esik és félamid, továbbá félammónium-só funkciós csoportot, illetve imidcsoportokat tartalmazó egységekből állnak, mely utóbbiak a fenti funkciós csoportokat tartalmazó egységekre számítva 5 % és 40 % közötti mennyiségben vannak jelen. Ilyen olefin monomerek például az etilén, a propilén és az izobutilén; a polikarbonsav-anhidridek közül megemlítjük a maiéinsav-anhidridet, a citrakonsav-anhidridet és az akonitsav anhidridet. Előnyös monomer összetevő az etilén és a maleinsav-anhidrid. Szemléltető jelleggel és a találmány oltalmi körét nem szűkítve bemutatjuk az előnyös, etilénből és maleinsavanhidridből álló kopolimert, amely különböző származtatott funkciós csoportokat tartalmaz: a. az I általános képletű félamid- és félammónium-só, b. a II általános képletű imid-származék, ahol X hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom; Y hidrogénatom, ammóniumion vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható fémkation, előnyösen ammóniumion; és Z hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ammóniumion, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható fémkation, előnyösen azonban hidrogénatom. A bemutatott a. és b. molekulaegységek vagy csoportok a gyakorlatilag lineáris szénatomokból álló molekulában vannak elosztva. Az egységek 5 % és 40 % közötti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
