184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (IV) általános képletű köztitermékből — amelynek képletében Alk, R, X és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q' Q-vá alakítható csoportot jelent - aQ' csoport Q csoporttá alakítása útján a szakirodalomból ismert, például a „The Chemistry of Heterocyclic Compounds — Fused Pyrimidines; Part I: Quinazolines” c. könyv (a könyv Brown, D. J. szerkesztésében az Interscience Publishers, New-York — London — Sydney kiadó gondozásában 1967-ben jelent meg) 74-102. és 116-128. oldalain ismertetett módszerekkel. A későbbiekben még adunk példát a Q' csoportok Q csoportokká való átalakításának szemléltetésére. Az (I) általános képletű vegyületek, továbbá bizonyos kiindulási és közbenső termékek ábrázolásának egyszerűsítése céljából a továbbiakban a XXXIV általános képletű piperidinilalkil-oldalláncot a ,,D” szimbólummal fogjuk jelölni. A Q helyén egy l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo- vagy 4-tiokinazolinilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (la) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2, R3, R4 és R5 közül valamelyik jelentése D, míg a többi egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoportot jelent, R1 jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi csoport, Y kén- vagy oxigénatomot jelent és n értéke 0 vagy 1 — a B reakcióvázlatban ábrázolt módon, vagyis valamely (IVa) általános képletű 2-amino-benzamid- vagy benztiamid-származék és valamely V általános képletű karbonil- vagy tiokarbonilvegyület reagáltatása útján állíthatók elő. A (IVa) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületek jelenlétében végrehajtandó gyűrűzárását a reaktánsok keverésével, egy alkalmas oldószer, így egy rövidszénláncú alkanol (például metanol, etanol vagy propanol) jelenlétében végezhetjük. A reagáltatáshoz emelt hőmérsékleteket alkalmazhatunk és katalitikus mennyiségű erős savat, például 4-metil-benzol-szulfonsavat adagolhatunk a reakciósebesség növelése céljából. A leginkább előnyösen úgy járunk el, hogy a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A B reakcióvázlatban ábrázolt reagáltatás során az (V) általános képletű vegyületek helyettesíthetők egy funkcionálisan ekvivalens származékukkal, például egy di(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-acetáljukkal vagy egy gyűrűs acetáljukkal is. A Q helyén 3,4-dihidro-4-oxo-2-kinazolinil-csoportot, 4-oxo-3(4H)-kinazolinilcsoportot vagy a megfelelő analóg tio-kinazolinilcsoportok valamelyikét hordozó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (Ib) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2 és R4 közül az egyik jelentése D, míg a másik, továbbá Y, n és R1 jelentése az (la) általános képletnél megadott — a C reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatók elő, vagyis úgy, hogy először valamely, R3 helyén hidrogénatomot hordozó (IVa) általános képletű vegyületet, vagyis egy (IVal) általános képletű vegyületet acilezés útján egy megfelelő (VI) általános képletű 2-acilaminobenzamiddá vagy -benztioamiddá alakítunk, majd az utóbbit a szakirodalomból e célra jól ismert módszerek valamelyikével gyűrűzárásnak vetjük alá. Az utóbb említett gyűrűzárási műveletet úgy hajtjuk végre, hogy melegítés, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben valamely (VI) általános képletű vegyületnek egy alkalmas, a reaktánssal szemben közömbös oldószerrel, így egy rövidszénláncú alkanollal (például metanollal, etanollal vagy 2-propanollal), alifás vagy aromás szénhidrogénnel (például hexánnal, benzollal vagy metil-benzollal) vagy egy halogénezett szénhidrogénnel (például triklór-metánnal) alkotott oldatát keverjük. A reakciósebesség növelése céljából egy alkalmas bázist, például egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot (így például nátrium-hidroxidot, káliumkarbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot) adagolhatunk. A (IVal) általános képletű 2-amino-benzamidok vagy -benztioamidok VI általános képletű vegyületekké való átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (IVal) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű karbonsavból vagy tiokarbonsavból - amelynek képletében R4 és Y jelentése a korábban megadott — leszármaztatható acilezőszerrel acilezünk. Az e célra alkalmazható acilezőszerek közé tartoznak a (VII) általános képletű vegyületekből leszármaztatható savanhidridek és savhalogenidek. Adott esetben maga a (VII) általános képletű sav is alkalmazható acilezőszerként. Az utóbbi esetben célszerű az acilezési reakció során fölszabaduló vizet a reakcióelegyből eltávolítani azeotróp desztillálással. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (XI) általános képletű köztitermékekből — amelyek képletében Q, Alk és R jelentése a korábban megadott, míg P a megfelelő Ar-X-csoport prekurzorcsoportja — kiindulva, az említett P prekurzorcsoportot önmagában ismert módon a megfelelő Ar—X- csoporttá alakítva. így például az Ar-X-csoport helyén egy adott esetben helyettesített 2-amino-benzoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (le) általános képletű vegyületek — amelyek képletében Q, Alk és R jelentése a korábban megadott, míg R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluormetil- vagy aminocsoportot jelentenek — a J reakcióvázlatban ábrázolt módon, vagyis egy megfelelő (XII) általános képletű indol-származék kettőskötésének oxidativ hasítása, majd egy így képződött (XIII) általános képletű formamido-származék hidrolizálása útján állíthatók elő. Az oxidativ hasítást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet egy alkalmas oxidálószerrel, például nátriumpeijodáttal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű ozmiumtetroxid jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például 1,4-dioxánban. Az oxidálást ugyanolyan jó eredménnyel hajthatjuk végre, ha valamely (XII) általános képletű vegyület ecetsavval készült oldatán ozonizált oxigéngázt buborékoltatunk át, majd a köztitermékként képződött megfelelő ozonidot vízzel elbontjuk. Egy így képződött (XIII) általános képletű formamido-származékot ezután a megfelelő (le) általános képletű végtermékké alakíthatunk savas közegben végrehajtott hidrolizálással. Az X helyén > CHOH csoportot hordozó (I) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
