184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 képletű vegyületek, azaz az (If) általános képletű vegyületek a K reakcióvázlatban bemutatott módon, egy megfelelő (lg) általános képletű karbonil-származék karbonilcsoportjának egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel önmagában ismert módon végzett redukálása útján állíthatók elő. Ha például redukálószerként nátriumbór-hidridet használunk, akkor a reagáltatást bázikus kémhatásű vizes közegben, kívánt esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például egy aliciklusos éterrel (így például tetrahidrofuránnal vagy 1,4-dioxánnal) vagy egy rövidszénláncú alkanollal (így például metanollal vagy propanollal) alkotott elegyben hajtjuk végre. Az előzőekben ismertetett előállítási módszerek végrehajtása során használt kiindulási anyagok és közti-termékek közül egyesek ismert vegyületek, mások viszont hasonló szerkezetű vegyületek előállítására már ismert módszerekkel előállíthatok, még továbbiak újak és így előállításukat a következőkben fogjuk ismertetni. A (II) általános képletű köztitermékek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (XIV) általános képletű alkohol hidroxilcsoportját reakcióképes kilépő csoporttá alakítjuk, például úgy, hogy az alkoholt tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszfor-pentabromiddal, foszforilkloriddal, metánszulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Az ehhez a reagáltatáshoz kiindulási anyagként használt (XIV) általános képletű vegyületek a (XV) általános képletű alkoholokból amelyek képletében Q' Q prekurzorcsoportja — állíthatók elő az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekből kiinduló, korábbiakban részletesen ismertetett előállításához hasonló módon. Alternatív módon a (II) általános képletű köztitermékek előállíthatok egy (XV) általános képletű alkoholból kiindulva, ennek hidroxilcsoportját először egy reakcióképes kilépő csoporttá alakítva, majd egy így kapott (XVI) általános képletű köztitermékben a Q' prekurzorcsoportot a korábbiakban ismertetett módon gyűrűzárásnak alávetve. Ezeket a reagáltatásokat összefoglalóan az L reakcióvázlatban mutatjuk be. A (III) általános köztitermékeket az M reakcióvázlatban ábrázolt módon, egy (XVII) általános képletű kiindulási vegyület Z védőcsoportjának önmagában ismert módon végzett eltávolítása útján állíthatjuk elő. Z eltávolítását Z kémiai jellegétől függően olyan önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, mint például egy benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel való lehasítása vagy egy 2-7 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport savas közegben végrehajtott hidrolizálással való lehasítása, ha Z jelentése benzil- vagy egy alkoxi-karbonilcsoport. A (XVII) általános képletű vegyületek önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. így például az X helyén >C=0 csoportot hordozó (XVII) általános képletű vegyületek, azaz a (XVIIa) általános képletű vegyületek az N reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ennek során tehát úgy járunk el, hogy először egy (XVIII) általános képletű 4-piperidinon-származékot egy (XIX) általános képletű aril-metil-cianiddal reagáltatunk keverés és kívánt esetben végzett melegítés közben, egy alkalmas közömbös oldószerben egy alkalmas bázis, például egy 4 alkálifém-alkoholát (így például nátrium-metanolát) jelenlétében. Egy így kapott (XX) általános képletű vegyületet ezután katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, célszerűen egy közömbös oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (így például metanolban) egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A nitrilcsoport hidrogéneződésének megelőzése céljából célszerű lehet egy alkalmas katalizátorméreg, például tiofén adagolása. Egy így kapott (XXI) általános képletű vegyületet ezután ismert módon, például a Journal of Organic Chemistry, 40. 267 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett oxidálási módszerrel oxidálunk. Az R helyén hidroxilcsoporttól eltérő, R' szimbólummal jelölt helyettesítőt hordozó (XVIIa) általános képletű vegyületeket, azaz a (XVIIal) általános képletű vegyületeket az 0 reakcióvázlatban bemutatott módon, azaz egy (XXII) általános képletű 4-piperidinil-magnézium-halogenid és egy (XXIII) általános képletű aril-cianid Grignard-reakciójában állítjuk elő. A Grignard-reakció végrehajtását keverés és kívánt esetben alkalmazott melegítés közben, egy alkalmas közömbös oldószer, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Az X helyén >C=0 csoporttól eltérő csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek a megfelelő, X helyén ilyen csoportot hordozó (III) általános képletű aril-karbonil-piperidinekből állíthatók elő, az X helyén > C = 0 csoporttól eltérő csoportot hordozó I általános képletű vegyületek (lg) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módon. A (IV) általános képletű közbenső termékek általában a P reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (III) általános képletű piperidin-származéknak egy (XVI) általános képletű reakcióképes észterrel az N-alkilezésre ismert módszerek valamelyike értelmében végrehajtott N-alkilezése útján, illetve a korábban az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál ismertetett módon állíthatók elő. A (IVal) általános képletű köztitermékek előállíthatok az R reakcióvázlatban bemutatott módon úgy is, hogy egy megfelelő (XXIV) általános képletű nitro-vegyületet a nitrocsoport aminocsoporttá való redukálására ismert módszerek valamelyike értelmében redukálunk, például katalitikus hidrogénezést végezve egy alkalmas katalizátor, így például szénhordozós palládium jelenlétében egy alkalmas közömbös oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (így például metanolban). Más funkciós csoportok nem kívánt redukálódásának megelőzése céljából célszerű lehet egy katalizátorméreg, például tiofém adagolása. A (IVa) általános képletű köztitermékek általában az S reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (IVal) általános képletű köztitermék egy (XXV) általános képletű reakcióképes észterrel önmagában ismert módon végzett N-alkilezése útján állíthatók elő. A (IVal) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (XXIV) általános képletű nitrovegyületeket a T reakcióvázlatban bemutatott módon, egy (XXVI) általános képletű helyettesített 2-nitro-benzamid-származéknak egy (XXVII) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében W és W' kilépő csoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy W' reakcióképessége W reakcióképességénél nagyobb — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 85
