184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 dat, 80 súlyrész etanol és 10 súlyrész víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. A kicsapódott terméket ezután kiszűrjük, etanollal mossuk, és 200 súlyrész etanolból kristályosítjuk. így 3,3 súlyrész (50%) mennyiségben a 203,4 °C olvadáspontú 3- (2- [4-(4-fluor-benzoil-1 -piperidinil]etil}-2,3-dihidro-4(l H)-kinazolinont kapjuk. Ugyanígy eljárva, de 2-amino-N-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propil}-benzamidból kiindulva a 188,2 4C olvadáspontú és 1 :1 mólarányú 3-{3-[4-(4- fluor-benzoil)-1 -piperidinil ] -propil} -2,3-dihidro-4 ( 1H) - kinazolinon-(E)-2-buténdikarbonsavsó állítható elő. 32. példa Keverés közben 6 súlyrész 2-amino-N- (2-[4-(4-fluorbenzoil)-l-piperidinil]-etil}-benzamid, 10 súlyrész ecetsavanhidrid és 108súlyrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és az olajos maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet ezután híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 4-metil-2-pentanon és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd 2-propanolból átkristályosítjuk, 4,4 súlyrész (69%) mennyiségben a 164,9 °C olvadáspontú 3- {2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil} -2- metil-4(3H)-kinazolinont kapva. 33. példa Keverés közben 9 súlyrész 2-amino-benzkarboxamid, 12 súlyrész tömény sósav és 120 súlyrész vízmentes etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 3,6 súlyrész [ 1 -(3,3-dietoxi-propil)-4-piperidinil]-(4-fluor-fenil)-metanont és a keverés közben végzett forralást egy éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel keverjük. A vizes elegyet ezután ammóniával meglúgosítjuk, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot 4-metil-2-pentanonból kétszer átkristályosítjuk. 1,9 súlyrész (19%) mennyiségben a 153,4°C olvadáspontú 2-{2-[4-(4-fluor-benzoil-1 -piperidinil]etil}-2,3-dihidro-4 (lH)-kinazolinont kapva. 34. példa Szobahőmérsékleten 6,7 súly rész 2-izotiocianátobenzoesav-metilészter, 8 súlyrész [l-(2-amino-l-metiletil)-4-piperidinil]-(4-fluor-fenil)-metanon és 108 súlyrész tetrahidrofurán keverékét egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kétszeresen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként először triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét, másodszor 95:5 térfogatarányú elegyét 16 használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot kétszer 2-propanolból kristályosítjuk, 1,6 súlyrész (13%) mennyiségben a 160,6 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)- 1 -piperidinil] -propil} -2,3-dihidro-2-tio-4 ( 1H) -kinazolinont kapva. 35. példa Keverés közben 2,2 súlyrész 2-amino-4-fluor-N- (2-[4- (4-fluor-benzoil)-1-piperidinil]-etil}-benzamid, 1,2 súlyrész l,l'-bisz-(lH-imidazol-l-il)-metanon és 45 súlyrész tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2- pentanonban forraljuk. A szilárd terméket kiszűrjük, majd N,N-dimetil-formamidból kristályosítjuk. így 0,8 súlyrész (30%) mennyiségben a 248 °C olvadáspontú 7-fluor-3- (2- [4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -etil} -2,4- (lH,3H)-kinazolindiont kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 245,4 °C olvadáspontú 3- {2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil }-7-metoxi-2,4-(lH,3H)-kinazolindion is. 36. példa Szobahőmérsékleten keverés közben 6,5 súlyrész 2- amino-N- { 3-[4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -propil }benzamid 63 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatához 3 súly rész l,l’-bisz-(lH-imidazol-l-il)-metán tiont adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután tisztára szűrjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot víz és diizopropiléter elegyében keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd N,N-dimetil-formamid, víz és kis mennyiségű etanol elegyéből kristályosítjuk. így 5,6 súly rész (78%) mennyiségben a 200,2 °C olvadáspontú 3-{3-[4-fluorbenzoil)-l-piperidinil]-propil}-2,3-d ihidro-2-tio-4(l H)kinazolinont kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 225,5 °C olvadáspontú 3- {2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil} 2,3-dihidro- 2-tio4 ( 1H) -kinazolinon is. 37. példa Keverés közben 2,3 súlyrész N-[2- {1 -[2-(l ,4-dihidro-2,4-dioxo -3 (2 H) -kinazolinil)-etil ] -4-piperidinil-karbonil}-5-fluor-fenil ]-formamid, 33 súlyrész tömény kénsav és 144 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd tört jégre öntjük és az így kapott keveréket híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kicsapódott terméket ezután kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanonból átkristályosítjuk. így 0,4 súlyrész mennyiségben a 269,5 °C olvadáspontú 3- {2-[4-(2-amino4-fluor-benzoil)-l -piperidinil]-etil }-2,4 (lH,3H)-kinazolindiont kapjuk. 38. példa c Keverés közben 2,6 súlyresz 3- {2-[4-(4-fluor-benzoil)- 1-piperidinil]-etil }-2,4(lH,3H)-kinazolindion és 120 súlyrész metanol keverékéhez kis adagokban 2 súlyrész 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
