184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és bepároljuk. A kapott maradékot vízzel keverjük, majd a terméket kiszűrjük és 2-propanonból kristályosítjuk. így 1,2 súlyrész mennyiségben a 212,8 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-fenilhidroximetil)-l-piperidinil]-etil}-2,4(lH,3H)-kinazolindiont kapjuk. 39. példa Keverés közben 5 súlyrész 3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)kinazolindion, 6 súlyrész alfa-(4-fluor-fenil)-4-piperidinmetanol-acetát-hidroklorid, 8 súlyrész nátrium-karbonát és 280 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítva 2,3 súlyrész mennyiségben a 185,2 °C olvadáspontú 1 -[2-(l,4- dihidro-2,4-dioxo-3- (2H)-kinazolinil) -etil] -alfa- (4-fluorfenil)-4-piperidinmetanol-acetátot kapjuk. 40. példa A 25. példában ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett, megfelelő kiindulási anyagokat használva a 182,1 °C olvadáspontú 3,4-dihidro-3-{2- [4-(4-fluor-benzoil) -1-piperidinil] -etil }-2 (1 H)-kinazolínon állítható elő. 4L példa A 23. példában ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a 216,4 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(3-piridinil-karbonil)-l-piperidinil]-etil }-2,4(1 H,3H)-kinazolindion állítható elő. 42. példa A 18. példa D. lépésben ismertetett módon eljárva és ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat hasznává a 291,2 °C olvadáspontú 3-{2-[4- (1 H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil }-2,4(1 H,3H)-kinazolindion állítható elő. 43. példa A 23. példában, illetve a 18. példa D. lépésében ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2- ( 2- [4-(l H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil} -4 (3H)kinazolinon, olvadáspont: 198,1 °C; 3- { 2- [4-(5-klór-1 H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil }-2,4- (lH,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 260,3 °C; 3-{2-[4-(7-metil-lH-indol-3-il)-l-piperidrnil]-etil}-2,4- (lH,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 275,8 °C; 3-{ 2- [4-(5 -fluor-1 H-indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil }-2,4- (lH,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 269,3 °C; cisz-3-{2- [4(1 H-indol-3-il)-3-metil-l-piperidinil]-etil}- 2,4(1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 285,5 °C; 3-{2-[4-(5-metoxi-lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil}- 2,4(1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspont: 223,6 °C; és 2- {[4-(l H-indol-3-il)- 1-piperidinil] -metil} -1 -fenil- 4(lH)-kinazohnon, olvadáspont: 206,3 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új (I) általános képletű kinazolin-származékok - amelyek képletében Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy amino-, trifluormetil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen piridilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport, X jelentése >0=0, >CHOH, >CH2, >CH—O—CO—Ra vagy (XXXIII) általános képletű csoport, és az utolsó előtti csoportban Ra hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg az utolsó csoportban q értéke 2 vagy 3, vagy -X-Ar együttes jelentése (XXXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R8 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent és R9 jelentése hidrogénatom, R hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és Q olyan kinazolincsoportot jelent, amelynek az 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódhat Alk, továbbá amely a 2- és/vagy a 4-helyzetben oxovagy tiocsoporttal van helyettesítve, továbbá amelynek benzolgyűrűje adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, továbbá amelynek nitrogéntartalmú gyűrűje részben telített és adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoporttal helyettesített lehet -, valamint gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű reakcióképes észtert - amelynek képletében Q és Alk jelentése a fenti, míg W reakcióképes észtermaradékot, célszerűen halogénatomot vagy egy szulfoniloxicsoportot, előnyösen metil-szulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoportot jelent — valamely (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R, X és Árjelentése a fenti - reagáltatunk megemelt hőmérsékleten egy közömbös szerves oldószer és egy bázis jelenlétében, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R , R3, R4 és R5 közül valamelyik jelentése a továbbiakban D szimbólummal jelölt (XXXIV) általános képletű csoport (amelynek képletében Alk, R, X és Ar jelentése a fenti), míg a többi egymástól függet17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
