184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 A találmány tárgya eljárás új piperidinil-alkil-kinazolin-származékok, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A szakirodalomból számos olyan gyógyászatiig aktív kinazolin-származék ismeretes, amely heterociklusos gyűrűjén egy piperidinilalkil-oldallánccal van helyettesítve. Ilyen szakirodalmi publikációként utalhatunk például a 3 322 766, 3 528 982, 3 635 976, 3 812 257, 3 865 827, 4 096 144 és a 4 099 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokra, az 1 431 815 számú francia szabadalmi leírásra, valamint a J. Med. Chem., 8. 807 (1965) szakirodalmi helyre. A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek az ezekben a szakirodalmi publikációkban ismertetett vegyületektől lényegében abban különböznek, hogy a piperidinilalkil-oldallánc piperidinilgyűrűjén meghatározott helyettesítőket hordoznak. A 4 035 369 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan 1-(benzazolil-alkil)-4-szubsztituált-piperidin-származékokat ismertetnek, amelyektől a következőkben ismertetett találmány szerinti vegyületek alapvetően abban különböznek, hogy a benzazolilcsoport helyett egy kinazolincsoportot tartalmaznak. Felismertük, hogy az (I) általános képletű kinazolinszármazékok - amelyek képletében Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy amino-, trifluormetil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesítetlen piridilcsoport vagy helyettesítetlen tienilcsoport, X jelentése >C = 0, >CHOH, >CH2, >CH— O—CO— Ra vagy (XXXIII) általános képletű csoport, és az utolsóelőtti csoportban Ra hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, míg az utolsó csoportban q értéke 2 vagy 3, vagy -X-Ar együttes jelentése (XXXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R8 hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent és R9 jelentése hidrogénatom R hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, és Q olyan kinazolinilcsoportot jelent, amelynek az 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódhat Alk, továbbá amely a 2- és/vagy a 4-helyzetben oxovagy tiocsoporttal van helyettesítve, továbbá amelynek benzolgyűrűje adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, továbbá amelynek nitrogéntartalmú gyűrűje részben telített és adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott 1—4 szénatomot tartalmazó alkilvagy fenilcsoporttal helyettesített lehet -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik rendkívül erős szerotonin-antagonisták. Az (I) általános képlet helyettesítői alkilcsoportként vagy alkiléncsoportként egyenes vagy elágazó szénláncúakat, például az előbbiként metil-, etil-, 1-metil-2 etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil- vagy butilcsoportot, míg halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot hordozhatnak. Q jelentésén belül a kinazolinilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az adott esetben helyettesített 1,4- dihidro-3(2H)-2,4-kinazolindionil-, 3,4-dihidro-l (2H)-2.4- kinazolindionil-, 3,4-dihidro-1 (2H)-4-kinazolinonil-, 1.2.3.4- tetrahidro-4-kinazolinonil-2- vagy az 1,4-dihidro- 3 (2H)-4-kinazolinonil-csoportot. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X> C=0 csoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X>C=0 csoportot és Alk 1,2- etiléncsoportot jelentenek. A leginkább előnyös az (I) általános képlet alá eső 3-{2-[4-(fluor-benzoil)-lpiperidinil] -etil} -2,4-(l H,3H)-kinazolindion. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sóikká megfelelő savakkal, így szervetlen savakkal (például halogénhidrogénekkel, így hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal vagy továbbá kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval) vagy szerves savakkal végzett kezelés útján. Az utóbbiakra példaképpen az ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, propán-dikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-butén-dikarbonsavat, 2-hidroxi-butándikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavat, benzoesavat, 3-fenil-2- propén-karbonsavat, a-hidroxifenil-ecetsavat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, 4-metilbenzol-szulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat vagy a 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat említhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében általában úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű reakcióképes észtert - amelynek képletében Q és Alk jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg W reakcióképes észtermaradékot, például halogénatomot (rendszerint klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy egy szulfoniloxicsoportot (például metilszulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxicsoportot) jelent — valamely (III) általános képletű piperidin-származékkal - amelynek képletében R, X és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott — reagáltatunk az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatást a szakirodalomból az N-alkilezésre ismert módszerek bármelyikével végre lehet hajtani. Előnyösen a reagáltatást egy alkalmas, a reaktánsokkal szemben kémiailag közömbös szerves oldószerben, így egy rövidszénláncú alkanolban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban), aromás szénhidrogénben (például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), éterben (például 1,4-dioxánban, vagy dipropil-éterben), ketonban (például 4-metil-2-pentanonban), N,N-dimetil-formamidban vagy nitro-benzolban hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére adott esetben a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, így egy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot adagolhatunk. A reakcióelegyhez továbbá promotorként kis mennyiségben egy alkalmas fém-jodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot adhatunk. A reakciósebesség növelése céljából emelt hőmérsékleteken dolgozhatunk; előnyösen úgy járunk el, hogy a reagáltatást a reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
