184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 csoportot jelent - trifenil-foszfónium reagenst használunk fel. Ezután egy megfelelő bázissal történő semlegesítés útján megkapjuk a XXII általános képletű karbonsavak gyógyszerészetileg elfogadható, XXIII általános képletű sóit. A só elkülönítésére és kinyerésére a szokásos eljárásokat alkalmazzuk. Ami az új, XXIII általános képletű PG-típusú észterek előállítását illeti, ezeket a vegyületeket a XXI általános képletű savakból állítjuk elő az alábbiak szerint: Az észterek a 3 890 372 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint történik. Ennek megfelelően az észterek előállításának első lépése egy kevert anhidrid előállítása. Ezt a PG-típusú anhidridet ezután az előállítandó, észternek megfelelő alkohol oldatával reagáltatjuk. A reakciót előnyösen egy tercier amin, például piridin jelenlétében játszódtatjuk le. A konverzió befejeződése után az észtert szokásos eljárásokkal nyerjük ki. A semlegesítést előnyös trietil-amin bázissal végezni, de más aminok is megfelelőek lehetnek (például piridin vagy metíl-dietil-amin). Továbbá a kevert anhidrid előállítása során kézenfekvő és könnyen hozzáférhető kloroformátként izobutil-kloroformátot alkalmazhatunk. A XXIV és XXV általános képletű vegyületeket a XXIII általános képletű vegyület jódozásával és ciklizálásával kapott keverék formájában állíthatjuk elő. Ilyen ciklizálási eljárásokat ismertető szakirodalmi hely a Staninets and Schilof, Chemical Abstracts 64 :21625 H (1966). A jódozást jodidot, kálium-jodidot és egy alkálikarbonátot vagy -bikarbonátot tartalmazó vizes közegben végezzük el. A jódozási eljárás alkálifém-karbonát jelenléte mellett tetszés szerinti szerves oldószert tartalmazó közegben is elvégezhető, ilyen például a jódot tartalmazó diklór-metán. A reakció hőmérséklete 25° alatt van, de legelőnyösebb, ha a reakciót 0 °C és 5 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás analízis a reakció befejeződését jelzi (kb. 10-20 óra), a reakciót nátrium-szulfit és nátrium-karbonát hozzáadásával kioltjuk, így megkapjuk a kívánt terméket. A mellékelt reakcióvázlat szerinti eljárásban inkább brómozást, mint jódozást végzünk. Ennek megfelelően a XXI általános képletű jódozott vegyületnek megfelelő brómozott vegyületet állítunk elő, és ezt használjuk fel a folyamatábra szerinti további reakciólépésekben. A brómozás kivitelezéséhez például N-bróm-szukcinimidet vagy N-bróm-acetamidot használhatunk. Ehhez tartozó szakirodalmi hely: Fieser és munkatársai, Reagents for Organic Synthesis,/, kötet, 74-78. old. és IV. kötet 51. old. John Wiley and Sons, New York, N. Y. Ezután a XXVI és XXVIII általános képletű termékeket a XXIV és XXV általános képletű vegyületek reduktív dejódozásával állítjuk elő. Erre a célra megfelelő reagensek például a tributil-ón-hidrid, a trifenilón-hidrid, a nátrium-bór-hidrid, a dimetil-szulfoxid és az ecetsavban lévő cink. Különösen előnyös jódelvonó szer a tributil-ón, melyet frissen állítottunk elő tributilón-kloridból és lítium-alumínium-hidridből. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például benzolban játszódtatjuk le 15—35 °C-on. A reakciót addig hagyjuk folyni, míg a szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás analízis nem jelzi a reakció befejeződését. A XXVI és XXVIII általános képletű termékeket a szokásos 6 szétválasztó eljárásokkal (pl. oszlopkromatográfia) nyerjük ki. Dehidrohalogénezéssel vagy dehidrojódozással a XXV általános képletű vegyületből előállítható a XXVII általános képletű vegyület is. Erre a célra felhasználható dehidrojódozó szerek ismertetését találhatjuk a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 1308. old., John and Sons, New York, N. Y. (1966) szakirodalmi helyen. Előnyös dehidrojódozó szerek például a negyedrendű aminok, a nátrium vagy kálium szuperoxidjai, karbonátjai, benzoátjai, acetátjai, trifluor-acetátjai, bikarbonátjai, az ezüstacetát, és a tetraalkil-ammónium-szuperoxid. A negyedrendű aminok közül előnyös az 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-nonén-5 (DBN) és az 1,5-diazabiciklo [5.4.0]-indecén-5 (DBU). Az általunk alkalmazott átalakításban felhasznált szuperoxidok ismertetése a következő szakirodalmi helyen található meg: Johnson R. A. és munkatársai, Org. Chem. 40:1680 (1975). A szuperoxidok széles skálájának leírása található Dietz és munkatársai, Chem. Soc. (B), 816-820. old. (1970) szakirodalmi helyen. A dehidrojódozást szerves közegben végezzük el, és a reakció befejeződését szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás eljárással határozzuk meg. Általában szobahőmérséklet körüli hőmérsékletet alkalmazunk, jóllehet valamivel magasabb hőmérséklet is (40—80 °C) előnyösen gyorsítja a reakció sebességét. Előnyös kiviteli alakok ismertetése Az alább ismertetendő példák segítségével a találmány tökéletesebben megérthető. Minden hőmérsékletértéket Celsius fokban adunk meg. DBN jelentése 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nonén-5. Az IR (infravörös) abszorpciós színképet egy Perkin-Elmer 421 típusú spektrofotométerrel vettük fel. Tiszta (hígítatlan) mintákat használtunk, ahol nem, azt külön feltüntetjük. Az UV (ultraibolya) színképet Cary 15 típusú spektrofotométerrel vettük fel. Az NMR (mágneses magrezonancia) színképet deuterokloroform oldatban vettük fel Varian A-60, A-60D vagy T-60 típusú spektrofotométerrel. Nemzetközi standardként tetrametil-szilánt használtunk. A tömegszínképet CÉG 110B típusú dupla fókuszálású, nagy felbontóképességű tömegspektrométerrel vagy LKB 9000 típusú gázkromatográf-tömegspektrométerrel. A mérésekhez trimetil-szilil-származékokat használtunk, ahol nem, azt külön feltüntettük. A „sóoldat” kifejezés telített vizes nátrium-klorid oldatra vonatkozik. Az A-IX jelzésű, a vékonyrétegkromatográfiában felhasznált oldószerelegy összetétele: etil-acetát : ecetsav : 2,2,4-trimetil-pentán : víz = 90 :20:50 :100. Erre vonatkozóan lásd a Hamberg M. és Samuelson B., J. Bioi. Chem. 241, 258 (1966) szakirodalmi helyet. A „Skellysolve-B” (SSB) elnevezés hexán-izomerek keverékére vonatkozik. Szilikagél kromatográfia alatt értjük az eluálást a frakciók összegyűjtését és azoknak a frakcióknak az egyesítését, melyekről a vékonyrétegkromatográfiás analízis kimutatja, hogy tiszta terméket tartalmaznak (azaz kiindulási és szennyező anyagoktól mentesek). Az olvadáspontokat Fischer—John vagy Thomas— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
