184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 Hoover féle olvadáspont meghatározó berendezésen mértük. A THF tetrahidrofuránt jelent. Egy vegyület oldatainak fajlagos forgatóképességét (alfa) az előírt oldószerben szobahőmérsékleten mértük Perkin-Elmer 141 típusú automata polariméterrel. 1. példa A) o-[(Karboxi-metil)-benzil]-trifenil-foszfóniumbromid 150 ml 48 %-os hidrogén-bromidhoz 80 °C-on állandó keverés közben hozzáadtunk 30 g 3-izokromanont (lásd: F. G. és Stewart F. H. Journal of the Chemical Society 2819 (1954). Az így kapott elegyet gőzfürdőn melegítettük 10 percig, mely idő alatt néhányszor megkevertük, majd az elegyet 750 g tört jégre öntöttük. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháltuk, és az etil-acetát extraktumot víz és sóoldat 1:1 arányú keverékével mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson végzett lepárlás után nyers o-(brómmetil)-fenil-ecetsavat kaptunk. (A nyersterméket metilénkloridból átkristályosítva 130—131 °C-os olvadáspontú terméket kaptunk, amelyben a C:H arány 46,90:4,09 volt.) A nyers o-(bróm-metil)-fenil-ecetsavat 400 ml benzollal és 38 g trifenil-foszfinnal együtt állandó keverés mellett tartottuk 80 °C-on 5 órán keresztül, majd szűrés után 57 g 248-249 °C-os olvadáspontú o-[(karboxi-metil)-benzil]-trifenil-foszfónium-bromidot kaptunk. A C : H : Br : P arány 66,22 :4,94 :16,16 :6,49. B) 3,4-Dinor-2,5-inter-o-fenilén-PGF2aifa-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-metilészter (XXIII képletű vegyület), 2,6 g 57%-os nátrium-hidrid és 100 ml száraz dimetilszulfid keverékét lassú keverés közben egy órán át tartottuk 66—70 °C-on nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot körülbelül 15 °C-ra hűtöttük le, és ehhez hozzáadtunk 15,2 g, A pontban előállított o-[(karboxi-metil)benzilj-trifenil-foszfónium-bromidot. A kapott mélyvörös színű keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük, majd körülbelül 15 °C-ra hűtöttük le. Ehhez lehűlés után hozzáadtuk 6,6 g 3alfa,5 alfa-dihidroxi- 2 béta-3 alfa-hidroxi-transz-1 -oktenil)-l alfa-ciklopentánace taldehidgamma-laktol-b isz) tetrahidropiranil-éter) 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán át, ezután 6 ml benzollal hígítottuk, majd 15 g kálium-biszulfát 300 ml vízzel és sóoldattal készült jéghideg oldatával összeráztuk. A kapott keveréket szárítottuk, csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot Skellysolve-B és dietiléter keverékében eldörzsöltük. A szűrletet bepároltuk, majd a maradékot fölös mennyiségű éteres diazolmetánnal kezeltük.' Ecetsavas kezelés után a kapott szerves oldatot hideg kálium-hidroxiddal és telített sóoldattal mostuk, végül szárítottuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a maradékot 2 kg szilikagélen kromatografáltuk, melyhez eluensként 2 1 Skellysolve-B-t és 2 1 etil-acetátot (1:1) használtunk. Végül 6,35 g cím szerinti terméket kaptunk. C) 2,5-Inter-o-fenilén-3,4-dinor-PGF2aifa-metilészter (XXIII képletű vegyület), A B pont szerinti termék 1,6 g-jából, 30 ml ecetsavból, 15 ml vízből és 3 ml tetrahidrofuránból álló keveréket 40 °C-on kevertünk 4 órán át, majd 400 ml etilacetáttal hígítottuk. A kapott oldatot 30 ml 50 %-os nátrium-hidroxid és 300 ml jeges víz keverékével, majd vízzel, végül telített sóoldattal mostuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáltuk, melyhez 425 ml etil-acetátot és 20 ml metanolt használtunk. A metanol 5 %-os etilacetátos oldatával való eluálással 0,51 g cím szerinti terméket kaptunk. Jellemző NMR abszorpciós sávok: 7,1-7,5, 5,7-6,8, 5,33-5,6 és 3,62 delta. Atrimetil-szilil-származék tömegspektruma egy nagyfelbontású molekulaiont mutat 632,3778-nál. D) 2,5-Inter-o-fenilén-3,4-dinor-5-jód-6béta-PGI1- metilészter és 2,5-inter-o-fenilén-3,4-dinor-5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-6-jód-PGF rmetilészter (XXIV és XXV képletű vegyületek) 4,8 g B pont szerinti reakciótermék 100 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadtunk 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. A kapott elegyet kevertük, majd jeges fürdőben lehűtöttük, és 30 perc alatt lassan hozzáadtunk egy 200 ml diklór-metánban 4 g jódot tartalmazó oldatot. A kapott elegyet hűtőfürdőben 90 percig kevertük, majd a keverést szobahőmérsékleten folytattuk további 165 percig. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítottuk, 5 %-os nátrium-szulflttal és sóoldattal mostuk, és csökkentett nyomáson történő bepárlással 5,3 g sötétbarna olajhoz jutottunk. Az olajat, ecetsavat, vizet és tetrahidrofuránt tartalmazó (20 :10:3) keverékében feloldottuk, 40—45 °C-on kevertük 3,5 órán át, majd a kapott keveréket 800 ml etilacetáttal hígítottuk és 800 ml 5 %-os hideg nátriumhidroxiddal, 400 ml vízzel és 400 ml sóoldattal mostuk. Nátrium-szulfít feletti szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 4,15 g olajat kaptunk. Az olajat 20 ml diklór-metánban feloldottuk, és 200 g szilikagélen kromatografáltuk, melyhez eluensként 25—40% acetont tartalmazó diklór-metánt használtunk. így a cím szerinti termékek keverékét kaptuk meg. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az Rf értéke 30% acetont tartalmazó diklór-metánban 0,23, etil-acetátban pedig 0,25. A trimetil-szilil-származék tömegspektruma nagyfelbontású csúcsot mutat 686,2309-nél. NMR abszorpciós sávok: 7,0-7,44, 5,0-5,73, 3,4-5,0, 3,62, 0,6-3,4 és 0,6-1,03delta. A cím szerinti vegyületeket tartalmazó keverék két frakcióra választható szét. Az I és II jelű frakciókat a következő eljárással nyerhetjük ki: 0,50 g B pont szerinti termék 25 ml diklór-metánnal és 25 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal ké szült oldatát 0,5 ml jóddal kezeltük. Ezután 90 percig kevertük jeges vízfürdőben, majd a reakcióelegyet dietiléterrel hígítottuk, 105 ml 10 %-os vizes nátrium-szulfittal és 35 ml vízzel mostuk, és a szerves szűrletet Tiátriumszulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson végzett bepárlással az I és II frakciókat tartalmazó keverékhez jutottunk, melyet szilikagélen kromatografáltunk. 121 darab, egyenként 25 ml-es részletekkel végeztünk eluálást, és a részletek a következők voltak: 5 % Skellysolve etil-acetátban, (1-65. frakciók), etil-acetát (66-90-frakciók) és aceton (91-121. frakciók). Az I jelű frakció esetén a szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során az Rf értéke 5% metanolt tartalmazó etil-acetátban 0,49, a II jelű frakció esetén pedig 0,44. Az I jelű frakció esetén a trimetil-szilil-származékának tömegspektruma egy gyenge molekulaiont mutat 685-nél, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
