184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 Ezeket a vegyületeket az előbb említett szabadalmi leírás nem szteroid gyulladásgátló szerekként említi, ezenfelül e vegyületek prosztaglandin-szintetáz inhibitorokként is ismeretesek, A gyulladásgátló szintetáz inhibitor — például az indometacinum, az aszpirin vagy a fenilbutazon — bármilyen, gyulladásokat csillapító eljárásoknál szokásos módon adagolható. (f) Tüdőtágító (antiasztmatikus) hatás Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok felhasználhatók az asztma kezelésére is. így alkalmazhatók tüdőtágító szerekként vagy közvetítőanyag által előidézett tüdőszűkülés inhibitoraiként, ilyenek például az SRS-A és a hisztamin, melyek az ellenanyag-antigén komplexek által aktivált sejtekből szabadulnak fel. Ezért e vegyületek hörgőasztma, hörgőtágulat, tüdőgyulladás és tüdőtágulat esetén könnyítik a légzést és csökkentik a görcsös rohamokat. Ezekre a célokra a vegyületek sokféle módon adagolhatok, például tabletták, kapszulák vagy folyadékok formájában, végbélkúpok formájába, parenterálisan, szubkután úton vagy intramuszkulárisan, főleg szükséghelyzetekben intravénás úton, inhalálás céljára aerosolokként vagy porlasztható oldatokként, valamint tüdőbe befújható por formájában. Az adagolást napi 1—4 alkalommal végezzük el, a szokásos napi dózis testsúlykilogrammonként 0,01—5 mg. A dózis pontos nagysága függ az életkortól, a kezelt személy állapotától, súlyától, valamint az adagolás módjától és gyakoriságától. A prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok fenti célokra történő felhasználása előnyösen kombinálható más, asztma elleni szerekkel, ilyenek például az adrenergvégkészülék-izgató szerek (izoproterenol, fenilefrin, efedrin, stb.): a xantin-származékok (teofillin és aminofillin): és a mellékvesekéreg-szteroidok (ACTH és prednizolon). Asztmás megbetegedésnél eredményesen alkalmazható a vegyületek adagolása orális vagy aerosolos inhalálással. A szokásos porlasztással vagy oxigénes emulzifikálással történő orális inhaláláskor célszerű a hatóanyagot híg oldatban alkalmazni, mikoris 100—200 súlyrésznyi oldat előnyösen 1 súlyrész hatóanyagot tartalmaz. Izotóniás közeg biztosítása és az oldatok stabilitása érdekében bármilyen szokásos adalékanyag alkalmazható, ilyenek például a nátrium-klorid, a nátrium-citrát, a citromsav, a nátrium-biszulfid stb. Önszabályozó dózisegységként történő alkalmazásakor az inhalálásos gyógykezeléshez alkalmas aerosol formájú hatóanyagot tartalmazó készítmény alkotórészei a következők: hatóanyag — melyet egy inert hajtóanyagban szuszpendálunk (ilyen például a diklór-difluormetán és a diklór-tetrafluor-etán keveréke) —, segédoldószer (például etanol), ízesítőszerek és stabilizátorok. Segéd-oldószer helyett diszpergálószert - például etilalkoholt — is alkalmazhatunk. Aerosol inhalálásos gyógykezeléshez alkalmas eszközt ismertet például a 3 868 691 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. (gj Bőrbetegségek gyógyítása Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok felhasználhatók ember és háziállatok burjánzó bőrbetegségeinek kezelésére, ilyenek az ember esetén a pikkelysömör, a helyi bőrgyulladás, a nem specifikus bőrgyulladás, az irritáló anyag okozta elsődleges bőrgyulladás, a bőrrel érintkezésbe került anyag által kiváltott allergikus bőrgyulladás, az alapi és a pikkelyes sejtek bőrrákja, a lemezes ichthyosis, a bőr szarurétegének epidermolitikus túlburjánzása, a nap okozta kezdeti rosszindulatú elszarusodás, a pattanás és a bőr faggyúmirigyeinek fokozott működése okozta bőrgyulladás, valamint háziállatok esetén a helyi bőrgyulladás és a rüh. A találmány szerinti vegyületek enyhítik ezeknek a burjánzó bőrbetegségeknek a tüneteit, ami pikkelysömör esetén a beteg rész észrevehető kisebbedését jelenti mind vastagságban, mind észrevehetőségben, valamint a beteg rész részleges vagy teljes megtisztulását. A felsorolt célokra ezeket a vegyületeket megfelelő gyógyszerészeti hordozókkal — így petrolátummal, lanolinnal, poli(etilén-glikol)-okkal és alkoholokkal — kombinálva helyi kezelésre alkalmas készítmények - például kenőcsök, borogatóvizek, paszták, zselék, permetek vagy aerosolok — formájában alkalmazzák. A készítmény hatóanyagát képező vegyületek a készítmény súlyának 0,1-15 súly %-át, előnyösen 0,5 súly%-át teszik ki. A helyi kezelésen kívül megfelelő steril sóoldat segítségével végrehajtott szubkután, intradermális vagy a kezelt bőrfelületbe vagy aköré történő injektálás is alkalmazható. A fent ismertetett új prosztaglandin- és prosztaciklinanalógok közül bizonyos vegyületek kitüntetettek, minthogy fokozott hatásuk és szelektivitásuk van. így előnyösek a V általános képletű vegyületek, különösen azok, ahol Z2 cisz — CH=CH— csoportot jelent. A különböző észterek közül legelőnyösebb az 1-4 szénatomszámú alkil-, ezen belül is a metil-észterek. Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok ismert vagy könnyen szintetizálható kiindulási anyagokból történő előállítását mutatja be a mellékelt folyamatábra. Ami a jelöléseket illeti, L, Mj, Mg, Yi, X2, R7, Rg és R28 jelentése megegyezik az eddigiekkel. R28 jelentése -OR]0, -CH2ORi0 vagy hidrogénatom, ahol R10 az előzőekben már definiált blokkoló csoportot jelent. R(0 általában savval könnyen hidrolizálható blokkoló csoport, például tetrahidrofuranil- vagy tetrahidropiranil-csoport. A jelen találmány szempontjából különösen fontos blokkoló csoportok ismertetését a 4 016 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. R]0 — Si(G2)3 általános képletű szililcsoportot jelent, különösen azokat, melyeket az előbb említett szabadalmi leírás (4 016 184) ismertet. A jelen találmány szempontjából különösen fontos stabil szililcsoport például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. M8 jelentése alfa-Rs : béta-ORjo vagy alfa-ORi0 : béta-R5, ahol Rs és R)0 jelentése a fenti. Y2 jelentése transz—CH=CH— csoport. Az 1. folyamatábra bemutatja a XXI—XXVIII általános képletű új vegyületek előállításának folyamatát. A különböző, a szintézisben kiindulási vegyületként használt XXI általános képletű vegyületeket ismert vagy könnyen kinyerhető kiindulási anyagokból állítjuk elő. A XXI általános képlet azokat a vegyületeket képviseli, melyek nem tartalmaznak a C-ll-es szénatomhoz kapcsolódó oxigént (a 11 -dezoxi-PGF i -típusú vegyületek előállítására). Ezeket a vegyületeket 11-dezoxi-PG vegyületekből állítjuk elő ismert eljárások szerint. A XXII általános képletű vegyületet a XXI általános képletű vegyületekből állítjuk elő Wittig-reakció útján, mely reakcióhoz Br-(Ph)3P+CH2-(o-PH)-CH2-COOH képletű — ahol Ph fenilcsoportot, o—Ph orto-fenilén-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
