184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 (b) Vérlemezke-aggregáció gátlása Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok bármikor jól felhasználhatók, ha célunk emlősöknél — beleértve az embert is - a vérlemezke-aggregáció gátlása, a vérlemezkék adhéziós tulajdonságainak csökkentése, valamint a vérrögök eltávolítása vagy azok keletkezésének megelőzése. Az említett vegyületek előnyösen alkalmazhatók például szívizom-infarktus és operáció után fellépő trombózis kezelésére és megelőzésére, érátültetési sebészeti beavatkozást követően a beépülés elősegítésére, valamint egyéb betegségek kezelésére, ilyenek az artériafal elmeszesedése, az érelmeszesedés, a vér fokozott zsírtartalma (lipémia) következtében fellépő véralvadási problémák, valamint más olyan betegségek, amelyeknél a kórtünetek a szervezet zsírháztartása egyensúlyának a megbomlásával vagy a vér zsírtartalmának rendkívüli megnövekedésével kapcsolatosak. Egyéb in vivo alkalmazások közül megemlítjük még öregkorban lévő betegek agyi iszkémiás rohamainak megakadályozását és szívizom-rohamok és -infarktusok után a további rohamok megelőzésére irányuló hosszútávú kezelést. Az említett vegyületek a felsorolt célokra történő rendszeres adagolását például intravénás, szubkután, intramuszkuláris úton, valamint az elnyújtott gyógy - hatás kifejtésének érdekében steril beültetett hatóanyag formájában végezhetjük el. Abban az esetben, ha gyors hatást akarunk elérni kiváltképp szükséghelyzetekben - a hatóanyagot előnyösen intravénás úton adjuk be. A dózis mennyisége — amelynek pontos értéke a beadás módjától, gyakoriságától, valamint a kezelt személy vagy állat állapotától, súlyától és korától függ - általában testsúlykilogrammonként és naponként 0,01-10 mg. A vegyületeket előnyösen orális úton adagoljuk, jóllehet ezen kívül más, - a parenterális adagolással szemben előnyben részesített — nem parenterális adagolási módokat (pl. szájban, nyelv alatt, végbélben oldódó készítményeket) is alkalmaznak. Az orális úton alkalmazott készítményeket a szokásos módon formulázzák (tabletták, kapszulák stb.), és naponta 2 4 alkalommal adagolják. Testsúlykilogrammonként és naponta 0,05-100 mg dózis hatásos. Ezeknek a vegyületeknek a tiszta vérhez hozzáadása in vitro alkalmazásokat tesz lehetővé, így például a vér tárolását, melyet a szív- és tüdő-gépeknél használhatnak fel. Továbbá a vegyületeket tartalmazó tiszta vért átültetés előtti, a donorból már eltávolított szervekben - például szívben és vesében — keringtetünk. Ezenkívül az említett vegyületeket thrombocytopenia (a trombociták számának csökkenése) kezelésénél, kemoterápiás és besugárzásos terápiás kezeléseknél felhasznált, vérlemezkékben gazdag koncentrátumok előállításánál is hasznosíthatjuk. In vitro alkalmazásoknál a tiszta vér egy milliliterjéhez 0,001 — 1,0 mikrogramm dózist alkalmazunk. (ej Vérnyomás csökkentése Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok alacsony vérnyomást előidéző szerekként alkalmazhatók embernél és emlősöknél. Ebből a célból a vegyületeket intravénás infúzió útján adagoljuk percenként és testsúlykilogrammonként kb. 0,01-50 mikrogramm menynyiségben. Egyszeri vagy többszöri megismételt adagolás 4 után naponta és testsúlykilogrammonként 25—500 mikrogramm mennyiséget alkalmazunk. A fent ismertetett, thrombózis elleni szerként történő felhasználást illetően megemlítjük, hogy a vegyületeket előnyösen orálisan vagy más nem parenterális adagolási formában alkalmazzuk. A megfelelő orális dózisnak és az adagolás gyakoriságának meghatározásakor kívánatos a párhuzamosan alkalmazott egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekhez való adagolási arány meghatározása. Amennyiben a vegyületeket csak önmagukban, egyetlen vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazzuk, a vérnyomás kellő szabályozásának érdekében kívánatos a minimális hatásos dózis meghatározása, melyet úgy végzünk el, hogy a kezelés bevezető szakaszában csak a kezelt egyénből vagy állatból származó hatásjel megmutatkozásához szükséges minimális dózist adjuk be, és ezt követően a dózist a teljes szabályozás eléréséig vagy a nemkívánatos mellékhatások megjelenéséig növeljük. Ennek megfelelően az alkalmazott alsó küszöbértékek testsúlykilogrammonként 0,01 mg és 1,0 mg közé esnek. (d) Gyomornedv-kiválasztás csökkentése Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok felhasználhatók ember, emlősök és bizonyos hasznos állatok, pl. kutyák és sertések gyomornedv-kiválasztásának csökkentésére, ezáltal elkerülhetjük vagy csökkenthetjük a gyomor- és bélfekély kialakulását, és gyorsíthatjuk a gyomorban és bélben már jelenlévő fekélyek gyógyítását. Ebből a célból az említett vegyületek intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekcióval vagy infúzióval adhatók be. Az infúziós dózis percenként és testsúlykilogrammonként körülbelül 0,1—20 mikrogramm, vagy a napi teljes injekciós vagy infúziós dózis testsúlykilogrammonként 0,01—10 mg. A dózis pontos értéke függ az életkortól, a testsúlytól, a kezelt egyén vagy állat állapotától, valamint a beadás módjától és gyakoriságától. Mindazonáltal ezeket az új vegyületeket előnyösen orális vagy más nem parenterális úton adagoljuk. Orális adagolás esetén naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 1,0-100 mg-ot kitevő dózist napi 1—6 alkalommal adjuk be. Ha a fekélyek gyógyítása befejeződött, a betegség kiújulását megelőző dózis adagolását fokozatosan csökkenteni kell mindaddig, amíg a kezelt személy vagy állat tünetmentes nem lesz. (ej NOSAC által előidézett károsodás gátlása Ezek az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok alkalmazhatók továbbá gyulladásgátló prosztaglandinszintetáz inhibitorok rendszeres adagolásából származó nemkívánatos gyomor- és bél panaszok csökkentésére, valamint az elmondottak miatt alkalmasak prosztaglandin-származékokkal és gyulladásgátló prosztaglandinszintetáz inhibitorokkal való együttes adagolására. A 3 781 429 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, hogy patkányokban bizonyos nem szteroid gyulladásgátló szerek fekélyeket okoznak, melyeket az előbbi szerekkel együttesen orálisan adagolt prosztaglandinok inhibitálnak. Ennek megfelelően az itt ismertetett új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok felhasználhatók például az indometacinum, a fenilbutazon és az aszpirin rendszeres szedéséből eredő nemkívánatos gyomor- és bélpanaszok csökkentésére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
