184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 tesek. Ezeknek a vegyületeknek a leírását a 4 078 083, a 4 020 097 és a 3 928 418 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tartalmazzák. A leírásban a következő vegyületek előállítását ismertetjük: V általános képletű prosztaciklin-analóg; és VI., VII vagy VIII általános képletű prosztaciklin köztitermék, amely vegyületeknek a képletében Z2 jelentése cisz- —CH = CH- vagy -CH2CH2- csoport; R28 jelentése -ORi0, -CH2ORi0, hidroxi-, hidroximetil-csoport vagy hidrogénatom, ahol Ri0 egy blokkolócsoportot jelent; R8 jelentése hidroxi-csoport; Y! jelentése transz — CH = CH— csoport; Mi jelentése alfa-R5 :béta-OH vagy alfa-OH:béta R5, ahol R5 hidrogénatom; M8 jelentése alfa-Rs : béta- ORio vagy alfa-ORio :béta-Rs, ahol R5 és R10 jelentése a fenti, vagy alfa-R5 : béta-OH vagy alfa-OH : béta- R5) ahol R5 jelentése a fenti; Li jelentése alfa-R3 : béta-R^, alfa-R4 : béta-R3 vagy alfa-R3 : béta-R4 és alfa-R4 : béta-R3 keveréke, ahol R3 és R4 jelentése két hidrogén- vagy két fluoratomot vagy két metilcsoportot jelentenek; R2 jelentése (1) —(CH2)3—CH3; vagy (2) fenoxicsoport; Xi jelentése-COORi, ahol Rí jelentése (a) hidrogénatom; vagy (b) 1—6 szénatomszámú alkilcsoport; A fent ismertetett kétvegyértékű szubsztituensekre (pl. Li és Mi) vonatkozóan megemlítjük, hogy ezeket a kétvegyértékű gyököket alfa-R; : béta-Rj formában definiáltuk, ahol Rj a két vegyértékű szubsztituens egyik — a gyűrű síkjához viszonyítva alfa konfigurációjú — felét jelenti, és Rj a kétvegyértékű szubsztituens másik — a gyűrű síkjához viszonyítva béta konfigurációjú — felét jelenti. Ennek megfelelően, ha Mi jelentése alfa- OH ; béta-Rs, az Mj hidroxicsoportja alfa konfigurációjú, azaz a fenti PGF2-höz hasonló, és az Rs szubsztituens pedig béta konfigurációjú. Az ilyen szubsztituensekkel helyettesített szénatomok mindegyike képez aszimmetriacentrumot. Nincs például aszimmetriacentrum, ha mindkét vegyérték hidrogénatomot köt meg (pl. Li jelentése alfa-H : béta-H). Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógokat 2,5- inter-o-fenilén-3,4-dinor-PG-vegyületekként nevezzük el. Az V általános képletű vegyületeket 5,9 alfa-epoxi-9- dezoxi- vagy 5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-6,7-didehidro-PG- vegyületekként nevezzük el attól függően, hogy Z2 —CH2— CH2— vagy cisz—CH=CH— csoportot jelent. A VII általános képletű vegyületeket 6béta-PGIi-vegyületekként nevezzük el, mely elnevezés a C-6-on lévő konfigurációjukra utal. A fent ismertetett 13-cisz-PG-típusú vegyületek kivételével az összes fenti említett vegyületet, melyek a C-15-ön béta konfigurációjú hidroxi-csoportot tartalmaznak, még 13-epi-PG-típusú vegyületként is nevezzük. Azokat a 13-cisz-PG-típusú vegyületeket, amelyekben a C-15-ön lévő hidroxi-csoport alfa konfigurációjú, a továbbiakban 15-epi-PG-típusú vegyületeknek nevezzük. E nómenklatúra logikai alapját — figyelembe véve a C-15-ön lévő természetes és epimer konfigurációkat — a 4 016 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Azokat a vegyületeket, amelyekben R7 jelentése fenoxi-csoport, 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-vegyületekként nevezzük el. Az 1—6 szénatomszámú alkilcsoportok például a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-csoportok és ezek izomeijei. A „gyógyszerészetileg elfogadható kation” kifejezés a fenti ismertetett prosztaglandin- vagy prosztaciklintípusú karbonsavak (Xi jelentése —COOH) azon gyógyszerészetileg elfogadható sóképző kationjaira vonatkozik, melyeket szokás szerint alkalmaznak a prosztaglandinokhoz. Nevezetesen ilyenek a fémek, az aminok és a negyedrendű ammonium gyógyszerészetileg elfogadható kationjai. Alkalmazhatók továbbá bázikus aminosavak is, például az arginin és a lizin. A találmány szempontjából különösen hasznosak továbbá bizonyos amin kationok, ilyenek a THAM (trisz/ hidroxi-metil)-amino-metil) és az adamantán-amin. Ezenfelül a 4 016 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet a jelen találmány szempontjából hasonlóképp előnyös sókat. Az itt ismertetett prosztaglandin- és prosztaciklinanalógok bizonyos, a prosztaciklinhez hasonló gyógyszertani tulajdonságokat mutatnak. Az ismertetett új prosztaglandin- és prosztaciklinanalógokat felhasználhatjuk emlősök, különösen ember, továbbá értékes háziállatok, állatkerti egyedek és laboratóriumi állatok (pl. egerek, patkányok, nyulak és majmok) betegségeinek és más nemkívánatos fiziológiai állapotainak tanulmányozására, megelőzésére és kezelésére. E vegyületek különösen hasznosan alkalmazhatók simaizom-stimulátorokként, magas vérnyomás, trombózis, asztma, fekély és bőrbetegség elleni szerekként. (aj Simaizom-stimulálás Az új prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok igen hatékony simaizom-stimuláló szerek, valamint más ismert simaizom-stimulátoroknak — így az oxitocikus szereknek, például az oxitocinnak, valamint az anyarozs különböző alkaloidáinak és ezek származékainak és analógjainak — a hatékonyságát is erőteljesen növelik. Ezért ezek az új vegyületek jól felhasználhatók az említett simaizom-stimulátorok helyettesítésére vagy hatékonyságának növelésére, mely utóbbi esetben az ismert stimulátorokból csak a szokásosnál kisebb menynyiségeket alkalmazzuk. Felhasználásuk kiterjed a paralitikus bélelzáródás tüneteinek enyhítésére, az abortálás vagy szülés utáni atónikus méhvérzés kezelésére vagy megelőzésére, a méhlepény lelökődésének az elősegítésére, valamint gyermekágyi időszak alatti kezelésre. Az utóbbi célra az említett vegyületekkel történő kezelést közvetlenül az abortálás vagy a szülés után hajtjuk végre intravénás infúzió formájában. A dózis mennyisége testsúlykilogrammonként és percenként 0,01-50 mikrogramm, és az infúziót a kívánt hatás eléréséig folytatjuk. Az ezt követő gyermekágyi időszak alatti kezelés intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciók útján történik, és a dózis nagysága - amelynek a pontos mennyisége a kezelt személy vagy állat állapotától, súlyától és korától függ — testsúlykilogrammonként és naponként 0,01—2 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
