184210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-inter-o-fenilén- 3,4-dinor-prosztaciklin-analógok előállítására
1 184 210 2 A találmány tárgya eljárás, 5,6-dihidro-prosztaciklin (PGM és 5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-PGF! új szerkezeti és farmakológiai analógjainak az előállítására. A találmány különösen azokkal a prosztaciklin típusú vegyületekkel foglalkozik, amelyekben a C-5 és a C-2 közötti alkilén láncot inter-o-fenilén helyettesíti és az epoxi-oxigén a C-5-höz kapcsolódik. A prosztaciklin emlősökben endogén úton képződő vegyület, amely szerkezetileg és a bioszintézis módjában rokonvonásokat mutat a prosztaglandinokkal (PG). A prosztaciklin szerkezetét és szénatomjainak számozását az I képlet mutatja be. Az 5,6-dihidro-prosztaciklin és az 5,9 alfa-epoxi-9-dezoxi-PGFiaifa szerkezetét és szénatomjainak számozását a II és III képlet mutatja be. A prosztaciklin, az 5,6-dihidro-prosztaciklin (azaz PCI,) és az 5,9alfa-epoxi-9-dezoxi-PGFi vegyületek I, II és III képleteinek vizsgálatából nyilvánvaló azok szerkezeti rokonsága a PGF2aifa-hoz, mely utóbbi szerkezetét és szénatomjainak számozását a IV képlet szemlélteti. A IV képlettel való kapcsolat nyilvánvalóvá teszi, hogy a prosztaciklint és az 5,6-dihidro-prosztaciklint triviálisan PGF-típusú vegyületek származékainak nevezhetjük. Ennek megfelelően a prosztaciklin triviális neve 6,9alfa-epoxi-9-dezoxi-(5Z)-5,6-dihidro-PGF!. Az emlitett sztereoizoméria leírását Blackwood és munkatársai, Journal of the American Chemical Society 90, 509 (1968), továbbá a prosztaciklin ismertetését és szerkezetének azonosítását Johnson és munkatársai Prostaglandins 12, 916 (1976) szakirodalmi helyeken találhatjuk. Az egyszerűség kedvéért az ismertetett új prosztaciklinanalógokat a szakmában használatos triviális nómekJatúra - melyet N. A. Nelson, Med. Chem. 17 :911 (1974) és Johnson, R, A., Prostaglandins 15 :737 (1978) szakirodalmi helyeken találhatunk meg - szerint nevezzük el. Ennek megfelelően az összes új prosztaciklinszármazékot 9-dezoxi-PGF! típusú vegyietekként vagy alternatívaként PGI, származékként nevezzük el. Azokban a képletekben, amelyekre az eddigiekben már hivatkoztunk és a továbbiakban még hivatkozni fogunk, bármelyik gyűrűhöz szaggatott vonallal kapcsolódó kötések „alfa” konfigurációjú, azaz a gyűrű síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenseket jelölnek. Bármelyik gyűrűhöz kapcsolódó, folytonos vonallal jelzett kötések „béta” konfigurációjú, azaz a gyűrű síkja felett elhelyezkedő szubsztituenseket jelölnek. A hullámos vonallal jelzett kötések akár alfa, akár béta konfigurációjú szubsztituenseket jelölnek vagy a kettő keverékét. A fenti képletekben a C-15-ön lévő hidroxi oldallánc S vagy R konfigurációjú, mint ahogy azt a Cahn—Ingold— Prelog-féle szekvencia szabályok meghatározzák (lásd J. Chem. Ed. 41:16 (1964). A prosztaglandinok sztereokémiáját a Nature 212, 38 (1966) szakirodalmi helyen találhatjuk, amely leírás az itt tárgyalt új prosztaciklinanalógokra is vonatkozik. Továbbá a karboxi-csoporttal végződő oldallánc aPGI; heterociklusos gyűrűjéhez való kapcsolódása lehet akár alfa, akár béta konfigurációjú is, ami a fenti megállapodás szerint (6R) vagy (6S) konfigurációt jelent. A C-5, C-15 és a hasonló kifejezések a prosztaglandin- vagy prosztaciklin-analóg azon szénatomjára vonatkoznak, amelyeknek helyzete megfelel a fenti számozású prosztaciklin és PGF^ifa azonos számú szénatomjának a helyzetének. Az S^alfa-epoxi^-dezoxi-PGFiajfa, PGIi, (PGI2) és az új, aszimmetrikus prosztaciklin-analógok egyaránt több aszimmetriaközponttal rendelkeznek, és mindegyiknek létezik racém (optikai inaktív) és enantiomer (optikai aktív) formája, mely utóbbi jobbraforgató vagy balraforgató módosulat lehet. A PGI2 rajz szerinti képlete megfelel az emlősök szöveteiben endogén úton képződő vegyieteknek. Különösen vonatkozik ez az endogén úton képződő prosztaciklin C-8 (alfa), C-9 (alfa), C-ll (alfa) és C-12 (béta) térbeli konfigurációjára. Az egyszerűség kedvéért a prosztaglandin („PG”) vagy a prosztaciklin („PGI2”) megnevezés alatt a prosztaglandin vagy a prosztaciklin optikailag aktív formáját értjük, ezáltal az emlősök szöveteiből kinyert PGF^feval azonos abszolút konfigurációra utalunk. A „prosztaglandin-típusú” és a „prosztaciklin-típusú” (PG-típusú, illetve PGl-típusú) termékek alatt olyan monociklusos vagy biciklusos ciklopentán-származékokat értünk, melyeket a prosztaglandin illetve a prosztaciklin gyógyászati felhasználásai közül legalább egy, és azzal azonos célra alkalmazunk. A rajz szerinti képletek — melyek prosztaglandinvagy prosztaciklin-típusú termékek vagy ezek előállítása során kapott hasznos köztitermékeket ábrázolnak — a prosztaglandin- vagy prosztaciklin-típusú termékek azon sztereoizomeijeit képviselik, amelyek ugyanolyan relatív sztereokémiái konfigurációval rendelkeznek, mint az emlősökből kapott megfelelő prosztaglandinok vagy prosztaciklinek, vagy mint a prosztaglandin- vagy prosztaciklin-típusú termékek egyes sztereoizomeijei. A leírásban szereplő „prosztaglandin-analóg” vagy „prosztaciklin-analóg” kifejezés a prosztaglandin- vagy prosztaciklin-típusú termék olyan sztereoizomeijét jelenti, amely ugyanolyan relatív sztereokémiái konfigurációval rendelkezik, mint az emlősök szöveteiből kinyert vagy az adott sztereoizomert és annak enantiomerjét tartalmazó keverékből kapott prosztaglandinok vagy prosztaciklinek. Különösen ott, ahol a prosztaglandin- vagy prosztaciklin-típusú terméket képlettel ábrázoljuk, a „prosztaglandin-analóg” vagy „prosztaciklin-analóg” kifejezés ezen képlet szerinti vegyületre vagy ezt a vegyületet és ennek enantiomerjét tartalmazó keverékre vonatkozik. A prosztaciklinnek az alább felsorolt gyógyászati hatásai ismeretesek, melyek a vegyület vazo-aktív és vérlemezke-aggregáció gátló hatásán alapulnak: (a) vérlemezke-konzerválás in vitro; (b) vérlemezke-konzerválás hemodialíziskor; (c) műtéteknél — beleértve a testen kívüli keringtetést is - a vérlemezkék számának és funkciójának fenntartása, és kicsapódásuk vagy aggregációjuk megelőzése; (d) a CNS átmeneti iszkémiás (helyi vértelenség) rohamok megelőzése vagy az agyi vérkeringés javítása; (e) szívtáji fájdalmak (angina pectoris) vagy szívizom-infarktus kezelése vagy megelőzése; (f) szívkamrabeli rostosodás következtében fellépő hirtelen szívroham megelőzése; (g) műtét utáni vénás trombózis és vérrög-embólia megelőzése; (h) szervek átültetése előtti vérátömlesztése; (i) átültetett vagy megkerülő véredények működésének a fenntartása; (j) mesterséges szívbillentyűk működését rontó lerakódások megelőzése; (k) kapillárisok vörösvérsejtek pusztulásából eredő vérszegénységének a kezelése; (1) felületi érbetegségek kezelése; (m) tüdőbeli magas vérnyomás kezelése; és (n) rendszeres magas vérnyomás kezelése. A prosztaglandinok interfenilén-analógjai a prosztaglandinhoz hasonló gyógyszertani hatásukról ísmerec, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
