184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 -em-4-karbonsavat feloldunk 40 ml tetrahidrofurán és 25 ml hangyasav elegyében és keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,7 g (0,004 mól) 3- -klór-peroxibenzoesav 3 ml tetrahidrofuránnal készült elegy ét. Fél órás keverés után kiszűrjük a kis mennyiségű kivált mellékterméket és a dm szerinti vegyületet éterrel kicsapjuk. 1.4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 250°C felett bomlik. Ugyanezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxidot és 2-metoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsavat a 4. példa 6. lépésével analóg módon kapcsolási reakcióba viszünk, majd végül a kapott termékről a tritil védőcsoportot 80 %-os hangyasawal vagy trifluorecetsawal a korábban leírt módon lehasítjuk. NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD3 )., SO) 3,87 és 3,93 (6 H, két s, -OCH3 és N-CH3 ), 4,35 (2H, q,3-CH2-S-), 4,93 (1H, d, 6-H), 5,83 (1H, q,7-H), 6.80 (1H, s, aromás, H), 7,15 (1H,s,NH2), 8.80 (1H, d, CONH-), 13. Példa 7-l2-( 2-A minotiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/--cef-3-em-4-karbonsav-l, 1 -dioxid 1. reakcóút 4,6 g (0,01 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml hangyasavvai és 10 ml metanollal készült elegyéhez keverés mellett, 20°C-on hozzácsepegtetjük 3,5 g (0,02 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 10 ml vetrahidrofuránnal készült oldatát. 20 órás keverés után az elegyet 750 ml éterbe öntjük, a csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. További tisztításhoz az anyagot 100 ml vízzel körülbelül 20 percen át keverjük, mialatt a dioxid feloldódik. Az oldhatatlan szennyeződéseket kiszűrjük és a szűrletet fagyasztással szárítjuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. 2. reakciód t 1.4 g (0*002 mól) 7-/2-metoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav 5 ml tetrahidrofuránnal készült elegy éhez keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,76 g (0,0044 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1,5 órás állás után 200 ml éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott 0,9 g súlyú terméket feloldjuk 10 ml 80 %-os hangyasavban, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 5 ml vizet és a kiváló trifenilkarbonilt leszívatjuk. A szűrletet 50 ml vízzel hígítjuk, szénnel derítjük, a 35 hangyasavat vákuumbepárlással eltávolítjuk, ismét 50 ml vizet adunk az elegyhez, szűrjük és fagyasztással szárítjuk a kapott terméket. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. 36 3. reakcióin 4,4 g (0,01 mól) 2-metoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsavat és 1,8 g (0,005 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l,l-dioxidot a 10. példával analóg módon, kondenzációs reakcióban 7-(2- -metoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l,l-dioxiddá alakítunk és a tritil és terc-butil védőcsoportokat trifluorecetsawal a már korábban leírt módon lehasítjuk. Ráérték: 0,46 (DC, kovasav gél/Merck 60, etilacetát, izopropanol és víz 4 : 3 : 2 arányú elegye). NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD3 )2 SO) 2.03 (3H,s,COCH3). 3,83 (3H,s,-OCH3), 3,5-5,3 (4H,m,2-CH2,3-CH2-0-), 5,43 (lH,d, 6-H), 6.03 (1H, q, 7-H), 6,77 (1H, s, aromás, H), 7,13 (2H, kiszélesedett s, NH2), 9,6 (H, d, CONH-). 14. Példa 7-Amino-cef-3 -emA-karbonsav-tero-bu tilészter,!, 1 -dioxid 1. lépés 4,32 g (0,01 mól) 7-(2-hidroxi-benzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter (6. példa) 20 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés mellett hozzácsepegtetjük 4,2 g (0,024 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd jéggel lehűtjük. A kivált 0,35 g súlyú kristályos anyagot ezután leszívatjuk. A kristályos termék a kiindulási észter-vegyület szulfoxid és szulfon-származékainak elegye. A szűrlethez 200 ml étert adva további hűtés hatására 0,86 g 6-(2-hidroxj-benzilidén-amino)-cef-3-em-4- -karbonsav-butilészter-1,1-dioxid válik ki. M = 464,5. Analízis eredmények a C21HJ4N2OgS összegképlet alapján: Számított: C = 54,3 7c, H = 5,2 %; N = 6,0 %; S = 6,9 %; Talált: C = 54,4 %; H = 5,3 %; N = 5,9 %; S = 7,1 %. 2. lépés A hidroxibenzilidén-védőcsoport eltávolítását a 9. példa szerinti eljárással analóg módon végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
