184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 aminotiazol-4-il)-ecetsav (90 %-os) 120 ml kloroformmal készült oldatát keverés közben 10,7 g diciklohexilkarbodiimid 70 ml kloroformmal készült, *5°C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. Két órás keverés után a kivált diciklohexil-karbamidot elválasztjuk. A -10°C-ra lehűtött szűrlethez keverés közben 11,9 g 7-amirio-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml trietilaminnal és 180 ml metilénkloriddal készült oldatát csepegtetjük. Három órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet óvatosan 110 ml 1 N vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, az el nem reagált 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat leszívatjuk, a szűrletet vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A körülbelül 60 g súlyú maradékot feloldjuk 110 ml díoxánban, kevés szén hozzáadásával szűrjük, majd 110 ml étert és 13,5 ml dietilamint adunk hozzá. Jéggel végzett lehűtés után 19 g 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav-dietilaminsó válik ki kristályos formában. Az oldószer lepárlása után 42 g maradék marad vissza, amit éternél eldörzsölve 27 g nyers terméket kapunk, ami a kapcsolási reakció termékének dietilaminsója. A kapott vegyületet feloldjuk 300 ml kloroformban, kirázzuk ekvivalens mennyiségű sósavval, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, szén hozzáadásával szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve és szárítva 20 g 7-(2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol4-ü)-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 7. lépés: 4,4 g (0,006 mól) 7-/2-propoximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 25 ml 80 %-os vizes hangyasav-oldatban és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 25 ml víz hozzáadásának hatására trifenükarbinol válik ki. A kivált terméket kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és szárítjuk. 2,3 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-propoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amely 120°C felett lassan elbomlik. 8. lépés: A 6. lépés termékének 14,5 g-nyi mennyiségét (0,02 mól) feloldjuk 35 ml tetrahidrofuránban és 20°C-on 4,85 g (0,022 mól) 3-klór-peroxibenzoesav (78,3 %-os) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Egy órás keverés után az elegyet 1 liter éterbe öntjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 11,6 g 7-(2-propoximino-2-/2-tritilaminotiazol4-il/-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxidot kapunk, amelynek tritilcsoportját a 4. példa 7. lépésében leírttal analóg módon 80 %-os vizes hangyasav-oldattal lehasítjuk. 6,3 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-propo.\imino-acetamino|-cef:3-em-4-karbonsav-l -S-oxidot kapunk. Analizis eredmények a C, H ,N OS . 1/2 HO összegképlet alapján: (M = 508,5) Számított: C = 42,5 %; H = 4,4 %; N = 13,8 %; S = 12,6 %; Talált: C = 42,5 %;H = 4,4 %;N = 13,5 %;S= 12,4%. NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD3)2 SO): 0,93 (3H.t, -CH2 -CH3), 1,66 (2H, m, -CH2 -CH2 -CH3), 2,07 (3H, S,CH3CO), 29 3,9 (2H, q, 2-CH2 ), 4,07 (2H,t,0-CH2 -CH2-). 4.93 (2H,q, 3-C-CH2-0) 5,0 (1H, d, 6-H), 5.93 (1 H. q, 7-H), 6,80 (1H, s, aromás, H), 7,2 (2H.s, -NH, ). 8,67 (1H, d, CONH-). 30 5. Példa 7-/2-(2-aminotia:ol-4-il)-2-n-butoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid 1. lépés: 79,5 g (0.5 mól) 2-hidroximino-acetecetsavetilészterből és 68,3 g (0,45 mól) n-butil-mezilátból kiindulva az 1. példa 4. lépésével analóg módon 76 g 2-n-butoximinoacetecetsav-etilésztert kapunk színtelen olaj formájában. NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): 0,9 - 1,8 (ÍOH, m, -CH2CH3,-CH2-CH2-CH3), 2,4 (3H, s, CH3 -CO), 4,1 -4,6 (4H,t*q,2x-0-CH2-). 2. lépés: 76 g (0,35 mól) 2-n-butoximino-acetecetsav-etilészter és 18 ml (0,35 mól) bróm reagáltatásával a 4. példa 2. lépésével analóg módon 93 g 4-bróm-2-n-butoximino-acetecetsav-etilészterhez jutunk. 3. lépés: 93 g (0,32 mól) 4-bróm-2-n-butoximino-acetecetsav-etilésztert és 24 g (0,32 mól) tiokarbamidot a 4. példa 3. lépésével analóg módon kondenzációs reakcióba vive 35,2 g 2-(2-aminotiazol4-il)-2-n-butoximino-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 129,5 - 131°C. 4. és 5. lépés: 35,2 g (0,13 mól) 2-(2-aminotiazol4- -il)-2-n-butoximino-ecetsav-etilésztert 44,6 g (0,155 mól) 97 %-os tritilkloriddal a 4. példa 4. lépésével analóg módon tritilezünk, majd a kapott terméket további tisztítás nélkül a 4. példa 5. lépésével elvileg azonos módon átalakítjuk, amikor 37 g 2-n-butoximino-2- -(2-tritilaminotiazol4-il)-ecetsavat kapunk. 6. lépés: 37 g 2-n-butoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsavat a 4. példa 6. lépésével analóg módon kapcsolási reakcióba viszünk 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavval. A kapcsolási reakció termékének nyers dietilaminsóját feloldjuk 500 ml vízben, szén hozzáadásával szűrjük, 1 N vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és végül kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, betöményítjük és a maradékot éterrel eldolgozzuk. 10,5 g 7-/2-n-butoximino-2-(2-tritilaminotiazol4-il)-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 7. lépés: 3,7 g (0,005 mól) 7-/2-n-butoximino-2- -(2-tritilaminotiazol4-il)-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsavat (6. lépés) a 4. példa 7. lépésével analóg módon 1 g krsitályos 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-n-butoximinoacetamino/-cef-3-em-4-karbonsawá detritilezünk, amely 250°C felett bomlik. 8. lépés: A 6,8 g (0,0092 mól) 7-/2-n-butoximino-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
