184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására

184 145

3,9 t-(2 •tritilaminotiazol4-il)-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsav detritilezése 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-n-butoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxiddá a 4. példa

8. lépésével analóg módon történik. M = 522,5.

Analízis eredmények a C19H23Ns08S2 . 1|2 H;0 összegképlet alapján:

Számított: C = 43,7 %; H = 4.6 %; N = 13.4 %; S = = 12,3%;

Talált: C = 43,6%; H = 4,5%: N = 13,3%; S= 12,4%. NMR spektrum (ppm. 60 MHz, (CD3 )2 SO):

0,7 - 1.8 (7H, m, -CH2 -CH2 -CH3 ),

2,07 (3H,s, CH3CO),

3,9 (2H,q,2-CH2),

4.1 (2H,t,-0-CH2-CH2-),

4,90 (2H, 2, 3-C-CH2 -0-).

5,0 (1H, d, 6-H),

5,93 (1H, q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromás, H),

7.2 (2H,s.-NH2),

8,67 (1H, d, CONH-).

6. Példa

7-( 2-Hidroxi-benzilidénamino )-cef-3 -em-4 -karbonsav•terc-butilészter

3.3 g (0,01 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert szobahó'mérsékleten feloldunk 10,4 ml (0,1 mól) szalicilaldehldben, az oldatot egy órán át állni hagyjuk, a kondenzációs reakció termékét leszívatjuk és petroléterrel átmossuk. Metilénklorid és ciklohexán elegyéből végzett átkristályosítás után 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 156—157°C. A szilicilaldehid feleslegét desztillációval nyerjük ki az anyalugból. M = 432,5.

Analízis eredmények a C21N2OfiS összegképlet alapján:

Számított: C = 58,3 %; H = 5,6 %; N = 6,5 %; S = = 7,4%;

Talált: C = 58,1 %: H = 5,6 %; N = 6,3 %; S = 7,6 %.

31

7. példa

7-{2-Hidroxi-benzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-1 -S-oxid

21,6 g (0,05 mól) 7-(2-hidroxil-benzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldatot 10°C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 12,6 g (0,06 mól) 3-klór-peroxibenzoesav (82 %-os) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatába. Azonos hőmérsékleten egy órán át tartó keverés után 500 ml vizet adunk az elegyhez, a pH-értéket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be és addig folytatjuk a keverést, amíg a kezdetben olajos termék meg nem szilárdul. A szilárd terméket leszívatjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és éterrel mossuk a megadott sorrendben, majd szárítjuk.

17.8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 153- 155°C-on bomlik. M = 448,5

Analízis eredmények a C21HJ4N207S összegképlet alapján:

Számított: C = 56.2 %; H = 5,4 %; N = 6,3 %; S = = 7,2%;

Talált: C = 56,3 %; H = 5,4 %; N = 6,2 % ; S = 7,2 %;

Ráérték: 0,4 (DC-kovasav gél/Merck 60; ecetsav etilészter).

Oxidálószerként azonos eredménnyel használhatunk peroxiecetsavat, peroxibenzoesavat, monoperoxi-ftálsavat is, amelyek in situ állíthatók elő, éppúgy mint a hidrogénszuperoxid.

8. Példa

7-A mino-cef-3-em-4-karbonsav-l -R -oxid

12 g (0,035 mól) 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-tero-butilészter-l-R-oxidot (9. példa) feloldunk 120 ml trifluorecetsavban és a kapott oldatot szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A trifluorecetsav lepárolása után visszamaradó nyers olajat feloldjuk 200 ml vízben. az oldatot kétszer aktiv szénnel derítjük és a sárga szűrlet pH-értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 2,2-re állítjuk be. A kikristályosodó cím szerinti terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

6,7 g 250°C-on bomló terméket kapunk. M = 288,3.

Analízis eredmények a C10H12N2O6S összegképlet alapján:

Számított: C = 41,1 %; H = 4,2 %; N = 9,7 %; S = = 11,1 %; 0 = 33,3%;

Talált: C =40,9 %; H = 4,2 %; N = 9,5 %; S= 11,4%; 0 = 33,1%;

NMR-spektrum (ppm, 60 MHz, P20 + NaHC03)

2,13 (3H, s, CHj-CO-),

4,0 (2H, 2, 3-C-CH2-0-),

4,86 (1H, d, 6-H),

5,03 (1H, d, 7-H).

9. Példa

7-A mino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-bu tilészter-R -oxid

35.9 g (0,08 mól) 7-(2-hidroxi-benzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-l-R-oxidot 480 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz

17,6 g (0,1 mól) Girard-T.-reagenst adunk és az elegyet rövid időre 35—40°C-ra melegítjük, mindaddig, míg tiszta oldatot nem kapunk. Mintegy fél órás szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot betöményítjük, és 500 ml vízben szuszpendáljuk. majd keverjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet leszívatunk és egymás után vízzel, izopropanollal és éterrel mosunk.

23 g 170°C felett bomló cím szerinti vegyületet kapunk, M = 344,4.

Analízis eredmények a C H N O S összegképlet alapján:

Számított: C = 48,4 %; H = 5,9%; N = 8,1 %;S = 9,3%;

32

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60