184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 Ráérték 0,34 (DC-kovasav gél Merck) etilacetát, izopropanol és víz 4:3:2 arányú elegye. 3. Példa 7-/2-etoximino-2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid 1. lépés: 7,1 g (0,01 m21) 7-/2-eto.ximino-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-am-4-karbonsavat feloldunk 16 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldathoz 20°C-on, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,7 g (0,01 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Egy órai keverés után a reakcióelegyet 300 ml éterbe öntjük. 7,2 g 7-/2-etoximino-2- -(2-tritilamino-tiazol-4-il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid válik ki, amelyet ezután éterrel mosunk és levegőn hagyunk megszáradni. A kapott vegyület közvetlenül felhasználható a 2. lépés kiindulási anyagaként. 2. lépés: 7,2 g 7-/2-etoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4- -il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxidot feloldunk 32 ml 80 %-os vizes hangyasav-oldatban, az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 25 ml vizet adunk hozzá, a trifenilkarbinolt leszívatjuk és a szűrletet vákuumban betöményítjük. Az amorf maradékot etanollal eldörzsöljük és hűtőszekrényben állva hagyjuk kikristályosodni. A kristályos anyagot leszívatjuk és vákuumban szárítjuk. 2,7 g 7-/2-etoximino-2-(2-aminotiazol-4- -il)-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxidot kapunk, amely 250°C felett lassan elbomlik. M = 503,5. Analízis eredmények a Ct Ht g N. Og S2 . 1 H2 O öszszegképlet alapján: Számított: C = 40,6 %; H = 4,2 %; N = 13,9 %; S = 12,7 %; Talált: C = 40,7 %; H = 4,1 %; N = 13,7 %; S = 13,2 %; NMR spektrum: (ppm, 60 MHz, (CD3 )2 SO): 1,27 (3H,t,C-CH3), 2,07 (3H, S,COCH3), 3,77 (2H,q,2-CH2), 4,13 (2H, q, 0-CH2-), 4,90 (2H,q, 3-C-CH20), 4,97 (1H, d, 6-H), 5,92 (1 H, q, 7-H), 6,80 (1H, S, aromás, H), 7,17 (2H, S, -NH2), 8,67 (1H, d, CONH-). 27 4. Példa 7-/2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-propoximino-acetamino/-cef-3-em-karbonsav-l -S-oxid 1. lépés: 68 g (0,43 mól) 2-hidroximino-acetecetsav-etilésztert feloldunk 350 ml acetonban, az oldathoz 70,7 g vízmentes káliumkarbonátot és 58,9 g (0,43 mól) propilmezilátot adunk és a reakcióelegyet 9 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. A kapott sót ezután leszívatjuk, acetonnal átmossuk, az oldatot betöményítjük, a maradékot felvesszük metilénkloridban és vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A metilénklorid-oldatból szárítás és betöményítés után 70 g 2-propoximino-acetecetsav-etilésztert kapunk olajos formában. 2. lépés: 17,8 ml (0,35 mól) bróm 70 ml metilénkloriddal készült oldatának tized részét 25°C-on, keverés közben, ultraibolya fény besugárzás mellett 70 g (0,35 mól) 2-propoximino-acetecetsav-etilészter 350 ml metilénkloriddal készült oldatához adjuk. A bróm jellegzetes színének eltűnése után lassan hozzácsepegtetjük a bróm-oldat maradékát. A kapott elegyet jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk és betöményítjük. 85 g 4-bróm-2-propoximino-acetecetsav-etilésztert kapunk olajos formában. 3. lépés: 23 g (0,3 mól) tiokarbamid 155 ml vízzel és 75 ml etanollal készült oldatához 25°C-on, keverés közben 85 g 4-bróm-2-propoximino-acetecetsav-etilésztert csepegtetünk. Egy órás állás után az időközben kivált hidrobromidot a pH-érték beállításával 6-ra tömény ammóniumhidroxid-oldat segítségével megbontjuk. Leszívatás, vízzel, diizopropiléterrel végzett mosás és szárítás után 45 g 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propoximinoecetsav-etilésztert kapunk. NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD3)2 SO): 0,77 -1,8 (8H, m, 2x CH3 , -CH2 -), 3,9-4,5 (4H,2x-0-CH2), 6,97 (1H, S, aromás, H), 7,27 (2H, S, NH2), 4. lépés: 45 g (0,18 mól) 2-(2-aminotiazoi-4-il)-2-propoximino-ecetsav-etilészter 120 ml dimetilformamid és 175 ml metilénklorid elegyével készült oldatához 30 ml trietilamint adunk, majd 59 g (0,21 mól) 97 %-os tritilkloriddal egészítjük ki az oldatot. Négy órai keverés után 175 ml metilénkloridot adunk az elegyhez és a szerves fázist vízzel klorid-ion mentesre mossuk. Az oldatot megszárítjuk és betöményítjük. 90 g 2-propoximino-2- -(2-tritilaminotiazol4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépéshez. 5. lépés: 90 g (0,18 mól) 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert feloldunk 420 ml dioxánban, keverés közben 85°C-on hozzácsepegtetünk 105 ml (0,21 mól) 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot és az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés hatására kikristályosodik a 2-propoximino-2- -(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav nátriumsója. A kapott sót leszívatjuk, dioxán és éter 1:1 arányú elegyével mossuk, a mosást acetonnal megismételjük, majd az anyagot 80°C-on szárítjuk. A savat felszabadítjuk, úgy, hogy a nátriumsót kloroformban szuszpendáljuk, 1 N vizes sósav-oldat ekvivalens mennyiségét adjuk hozzá, kirázzuk és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után 46 g 2-propoximino-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsavat kapunk, amely kis mennyiségben még tartalmaz kloroformot is, de a 7-amino-cef-3- -em-4-karbonsavval végzett kapcsolási reakcióhoz közvetlenül felhasználható. 6. lépés: 46 g (0,088 mól) 2-propoximino-2-(2-tritil-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
