184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 A találmány tárgya új eljárás az új (I) általános képletű 7-cef-3-em-4-karbonsav-származékok — ahol n jelentése 0 vagy 1, X jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-metil cső port Y jelentése l^J szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és A jelentése hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation — előállítására. A találmány szerinti vegyületekhez kémiai szerkezetük szempontjából legközelebb eső vegyületeket ír le a 22 23 375 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat. E szerint a közrebocsátási irat szerint a meghatározott cefalosporin-származékokat meghatározott 7-amino-cefalosporánsav-származékok acilezésével állítják elő. Ilyen vegyület a „Cefuroxim nevű kereskedelmi termék. Ezzel az ismert kereskedelmi termékkel összehasonlítva — mely a technika állása szerint ismertek közül a legjobbak közé tartozik — a találmány szerinti vegyületek kitűnnek nem várt erős és széles antibiotikus aktivitásukkal, különösen a Gram-negatívok területén. Ha X 1-4 szénatomos alkil cső portot jelent, akkor előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport jöhet szóba, előnyösen a metilcsoportot nevezzük meg. Ha X jelentése az alkilcsoportban 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, akkor különösen a metoxi-karbonil-metil- és az etoxi-karbonil-metilcsoport jöhet szóba. X jelentésének különösen előnyös formái a hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil-, izo-butil-, metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metilcsoport. Y előnyös jelentése metilcsoport, bróm-, klór- vagy fluoratom, különösen előnyös a klór- és a fluoratom. Fiziológiailag elfogadható kationok között. A jelentésében megemlíthetők például az alkálifém-ionok, különösen a nátriűm- és kálium-ion, alkáliföldfém-ionok, különösen a kalcium- és magnézim-ion, ammónium-ion, előnyösen azonban nátrium-iont, valamint adott esetben szubsztituált alkilezett ammóníum-íont, mint például trietil-ammónium-, dietil-aminónium-, dimetil-ammónium- vagy morfolinium-, benzilammónium-, prokainium-, L-argininium- és L-liziniumionokat említjük meg. Az (I), (II), (IV) és (V) általános képletű vegyületekben a hidroxiimino- illetve alkoxiimino cső port a szín- valamint az anti-, különösen előnyösen azonban szín-formában fordul elő. A szín illetve az anti megjelölése az (I) és (III) általános képletű vegyületekben a karboxi-amidcsoporthoz viszonyított, a (III) általános képletű vegyületekben a karboxilcsoporthoz viszonyított és az (V) általános képletű vegyületekben az alkoxi-karbonilcsoporthoz viszonyított térbeli helyzetet mutatja és a szín-helyzet az a helyzet, amelynél az OX-csoport a C=N-kettőskötés azonos oldalán fordul 3 elő, mint például karboxiamid-, karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoport. Az (I), (III), (IV) és (V) általános képletű 2-aminotiazolok mindig két tautomer formában fordulhatnak elő, amelyek egymással egyensúlyi állapotot tartanak fenn és ezeket az egyensúly egyenleteket az 1. ábra mutatja. A képleteknél egyébként nem tüntetjük fel mindig mindkét tautomer formát. Célszerűségi okokból az (1) képletű amino-tiazol-tautomert ábrázoljuk és erre vonatkozik a vegyületek elnevezése is. A találmány szerint tehát (I) általános képletű 7-cef-3-em4-karbonsav-származékokat állítunk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű laktámot — ahol A és n jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy aktivált származékával reagáltatjuk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet a) adott esetben a cefem-gyűrű kénatomján R- vagy S-szulfoxiddá oxidáljuk és/vagy b) az R1 -csoportot védőcsoport jelentése esetén lehasítjuk és/vagy c) az X -csoportot, amennyiben X jelentésétől eltér, X-csoporttá alakítjuk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületekben R1 jelentése hidrogénatom vagy egy, a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport, mint például adott esetben szubsztituált alkilcsoport, előnyösen tercier-butil-, tercier-amil-, benzil-, p-metoxibenzil-, benzhidril-, tritil- és feniléter, adott esetben szubsztituált alifás acil-, például formil-, klóracetil-, brómacetil-, triklóracetil- és trifluoracetil- vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonilcsoport, mint például triklór-etoxikarbonil- vagy benziloxi-karbonilcso port, X’ jelentése X vagy könnyen lehasítható csoport, például formil-, trifluoracetil-, klóracetil-, brómacetil-, tritil-, tercier amil-, tercier butil-, benzhidril-, tetrahidro-piranii-, előnyösen azonban tercier butil-, tritil- és tetrahidropiranilcsoport. A (III) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen a halogenidek, például kloridok és bromidok, továbbá anhidridek, vegyes anhidridek, azidok és az aktivált észterek, például a p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, metilénciánhidrinnel, N-hidroxiszukcinimiddel és N-hidroxiftálimiddel, különösen 1-hidroxi-benzotriazollal és 6-klór-l-H-hidroxibenzotriazollal képezett aktivált észterek felelnek meg. Vegyes anhidridként alkalmasak a rövidszénláncú alkánsavakkal, például eceísawal és különösen szubsztituált ecetsavakkal, mint például triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy ciánecetsavval képezett anhidridek. A szénsavfélészterekkel képzett vegyes anhidridek is nagyon alkalmasak. Ezeket például a (III) általános képletű karbonsavak — ahol R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő — klórhangyasav-benzilészterrel, p-nitrobenzilészterrel, izo-butilészterrel, -etilészterrel vagy -allilészterrel állíthatjuk elő. Az aktivált származékokat izolált anyagok formájában, de in situ állapotban is reagáltathatjuk. Általában a (II) általános képletű cefem-származékokat a (III) általános képletű karbonsavakkal vagy aktivált származékukkal 4 5 10 !5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
