184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 iners oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Ilyen oldószerként különösen alkalmasak a klórozott szénhidrogének, mint például metilén-klorid vagy kloroform; éterek, például dietiléter és előnyösen tetrahidrofurán és dioxán; ketonok, mint például aceton és butanon; amidok, mint például dimetilformamid és dimetilacetamid vagy víz. Előnyösnek mutatkozhat, hogyha a nevezett oldószerek elegyét alkalmazzuk. Ez gyakran előfordul, hogyha a (II) általános képletű cefem-vegyületet egy in situ előállított (III) általános képletű karbonsav aktivált származékával reagáltatjuk. A (II) általános képletű cefem-vegyületek (III) általános képletű karbonsavakkal, illetve azok aktivált származékaival történő reagáltatását -50 °C-tóI mintegy 80 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományon belül, előnyösen -20 °C és 50 °C között, különösen előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között végezhetjük. A reakció időtartama a reagensektől, a hőmérséklettől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ és általában 1/4 órától mintegy 72 óráig terjedhet. A (III) általános képletű karbonsavak aktivált származékainak és a (II) általános képletű cefem-vegyületek reakcióját előnyösen alkálikus közegben pH = 7 fölött végezzük. A reakcióelegyhez egy bázist is hozzáadunk, mely előnyösen kálium- vagy nátriumkarbonát, káliumvagy nátriumhidrogénkarbonát, kálium- vagy nátriumhidroxid, piridin vagy trialkilamin, mint például trietilamin, N-metilmorfoIin, etildiizopropilamin vagy káliumtercier butilát lehet. Az (I) általános képletű cefem-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületben R1 -csoportot, amennyiben jelentése hidrogénatomtól eltérő, lehasítjuk és/vagy X -csoportot, amennyiben jelentése X-től eltérő, X-csoporttá alakítjuk. Az R1 lehasítása a ß -laktám- és peptidkémiában általában szokásos védőmódszerekkel, például savas hidrolízissel, előnyösen hangyasavban vagy trifluorecetsavban végrehajtott hidrolízissel vagy nemesfém-katalizátorok jelenlétében végbemenő hidrogenolizissel történhet. A védőcsoport szerint speciális lehasító reagenseket is alkalmazhatunk, mint például az adott esetben szubsztituált tiokarbamidokat az Ok -halogénacilcsoportok eltávolítására. Az X -csoport X-csoporttá történő átalakítása szintén a ß -laktám- és peptidkémiában szokásos védő hidrolitikus vagy hidrogenolitikus módszerekkel hajtható végre, miközben különösen szervetlen és szerves savakban, például trifluorecetsavban vagy hígított hangyasavban végrehajtott hidrolíziseket említhetjük meg. A találmány szerinti eljárásban az (I) és (IV) általános képletű kapott észtereket — ahol A jelentése könnyen lehasítható csoport — kívánt esetben irodalomból ismert védő utón, például hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan olyan (I) vagy (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben A jelentése hidrogénatom vagy fiziológiailag elfogadható kation, a fent leírt módon. A (II) általános képletű laktámokat — ahol n = 0 — előnyösen szabad savként vagy észterként, sőt sóként is oxidálhatjuk. 5 Előnyös, hogy ha előzetesen a 7-aminocsoportot könnyen lehasítható amino védőcsoporttal, például a peptidkémiából ismert csoportokkal védjük. Savanyú lehasítható csoportokként példaképpen megemlíthetők a terc.-butil-, a benzhidril-, a terc.-butoxikarbonil-, a tritil-, a benziloxi-karbonil-, a 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonilvagy a trimetil-szililcsoport. Jól megvédhetjük az aminoesoportot akkor is, ha egy savanyú lehasítható Schiffbázis formájában reakcióképes karbonil-vegyületekkel, például benzaldehiddel, szalicil-aldehiddel, p-nitrobenzaldehiddel, furfurollal, 5-nitrofurfurollal, acetilacetonnal vagy acetecetsavészterrel reagáltatjuk. A Schiff-bázis lehasítása hidrazinnal vagy fenilhidrazinnal, előnyösen Girard-reagenssel vagy 2,4-dinitrofenil-hidrazinnal történő reakcióval is sikerül. A (II) általános képletű cefem-vegyület — ahol n = 0 — oxidációjához irodalomból ismert módszereket alkalmazhatunk, amelyek a szulfoxidok képzését írják le szulfidok oxidációja útján (lásd például Methodicum Chimicum, 7. kötet (1976) 693—698. oldal). Oxidációs szerként használhatjuk például a peroxidokat, hidrogénperoxidot, persavakat, hidrogénszuperoxidot és ezek eiegyeit szervetlen és szerves oxidáció álló savakkal, például foszforsavval, hangyasavval, ecetsavval, trifluoreeetsawal. A persavakat in situ is előállíthatjuk, hogy ha hidrogénperoxiddal elkeverjük a savakat. 3- -Klórperbenzoésav különösen alkalmasnak bizonyult. Előnyösen közvetlenül alkalmazzuk. Az oxidációhoz oldószerként minden, a reakciófeltételek mellett stabil oldószer alkalmas, így például dioxán, tetrahidrofurán, kloroform, metilénklorid, ecetsav, hangyasav, trifluorecetsav, benzol, tetrametil-karbamid, dimetilformamid vagy dimetilacetamid. Az oxidációs szer mennyisége mindössze 2 oxidációs ekvivalens (1 aktív savanyú hidrogénatomnak megfelelően). Kis mértékű felesleget is alkalmazhatunk azonban a reakció során. A reakció hőmérséklete mintegy -20 °C és 80 °C között, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között váltakozik. A kénatomon szulfoxiddá oxidált (II) általános képletű cefem-vegyületek — ahol n = 1 — R- vagy S-konfigurációban fordulhatnak elő. (A konfiguráció megjelölését illetően lásd Angew. Chemie 78 (1966)413. oldal.) Azok a (II) általános képletű cefem-vegyületek, ahol n = 0, előnyösen R-szulfoxidokat adnak, ha az aminocsoport Schiff-bázis formájában van védve. A 7-aminocsoporton lévő acil-amino-védőcsoportok túlnyomó részt S-konfigurációjú 1-szulfoxidokat adnak. A kétféle konfigurációs izomert kromatográfiásan különböztetjük meg és választjuk szét. Az NMR-spektroszkópia is alkalmas lehet az R- és S-szulfoxidok megkülönböztetésére (lásd E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972). Azokat az (I) és (IV) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 1, úgy is előállíthatjuk, ha a fent említett lépéseket, vagyis a (II) általános képletű cefem-vegyületek szulfoxidálását és ezt követőleg a (III) általános 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
