184080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszulák előállítására
184 080 A mikrokapszulázott olajcseppek szilárd formában történő kinyerése, azonban ebben az esetben is csak igen körülményes módon, a mikrokapszulák centrifugálása, mosása, felszuszpendálása és fagyasztva szárítása útján lehetséges (3,069.370 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Sztirol-maleinsav-monoészter kopolimer alkalmazásával az olajszerű anyagok mikrokapszulázása oly módon valósítható meg, hogy a kopolimert víz és etilén-glikol 1:1 arányú elegyében pH 9 értéken oldják, majd az emulgeált olajcseppekre a kopolimer koacervációját sósavoldat adagolásával hajtják végre. A mikrokapszulázást 60 °C-on végzik, a mikrokapszulákat centrifugálással szeparálják, majd porlasztva szárítással nyerik ki a rendszerből. Az eljárás alkalmazhatóságát korlátozza, hogy a kopolimer csak etilén-glikolos vizes oldatban oldódik, ezért számos, ebben a rendszerben oldódó anyag mikrokapszulázására nem alkalmazható (46998/75 számon publikált japán közrebocsátási irat). Az olajszerű anyagok mikrokapszulázásra alkalmas eddigi eljárásoknak a mikrokapszulák porformában való kinyerésének problémáján túlmenően további hátrányos jellemzője, hogy a mikrokapszulázást csak 50 °C-on, vagy a fölötti hőmérsékleten lehet végrehajtani, ami hőérzékeny anyagok (pl. vitaminok, hormonok) bevonása esetén ezen anyagok bomlását eredményezheti. Ezeket a hátrányokat jelen találmányi bejelentés szerinti eljárásunk teljes mértékig kiküszöböli. Az olajszerű anyagok míkrokapszuláinak por formájában való előállítására irányuló munkánk során a szakember számára is meglepő módon azt találtuk,hogy poli-hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát sóinak vizes kolloid oldatához 40 °C alatti hőmérsékleten hidrogénionokat tartalmazó oldatokat adagolva fázisszeparáció következik be, a koacerválódó polimer hajlamos a rendszerben diszpergált folyadékcseppek vagy szilárd részecskék bevonására, továbbá, hogy az így nyert mikrokapszulákat tartalmazó rendszert 30 °C fölé melegítve a polimer dehidratálódik, elveszti kohéziós sajátosságát, és jól szűrhető, száradás után porszerű termék állítható elő. A találmány szerinti eljárást előnyösen a Sinetsu cég HPMCP HP—55, illetve HPMCP HP-50 márkajelű hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát készítményeivel lehet megvalósítani. Ezeket az anyagokat mindezideig intesztinoszolvens bevonatok előállítására, illetve granulálásnál kötőanyagként alkalmazták, és mikrokapszulázásra való alkalmazhatóságuk ismeretlen volt. A fenti polimerek vizes közegben pH 5,5, illetve pH 5,0 érték felett sóképzés révén kolloid oldatot képeznek. A sóképzéshez alkálifémek hidroxidjai, vagy ezeknek gyenge savakkal képzett sói alkalmazhatók, előnyösen pl. NaOH, Na2HP04, K-acetát. A polimer oldat, koncentrációját a fázisszeparáció során bekövetkező viszkozis-növekedés miatt 10-70 g/1, célszerűen 20—30 g/1 értékre célszerű beállítani. A sóképző anyagok koncentrációját úgy kell megválasztani, hogy az oldatok pH-ja célszerűen 5,0—8,0 közöttiegyen. A mikrokapszulázni kívánt anyagot - folyadék vagy szilárd — a polimer kolloid oldatában kelldiszpeigálni. Folyadékok esetében a bevonandó cseppeket 0,5—20 5 um, előnyösen 2—5 yüm nagyságúra kell diszpergálni. A diszpergálást az általánosan ismert berendezésekkel, gyorsfordulatú keverőkkel, Ultra-Turrax berendezéssel, kolloid malmokkal lehet elvégezni. A diszpergálás során célszerű habzásgátló anyagokat, előnyösen habzásgátló emulziókat alkalmazni. Ezek az anyagok ugyanis a habzásgátló hatásukon túlmenően biztosítják az előállított emulziók stabilitását is, a habzásgátló emulziókat a hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát oldatra vonatkoztatva 0,01—0,5 %-ban alkalmazhatjuk. A maganyag és a falanyag mennyiségét 10:1—1:10 arányban választhatjuk meg, célszerűen 5:1 —1:2 arányt alkalmazunk. A fázisszeparáció létrehozása érdekében hidrogénionokat kell juttatni a rendszerbe. A savas formába viszszaalakuló polimer flokkulálásának elkerülése érdekében a hidrogénionok bejuttatásának célszerű módja gyenge savak (ps > 3) híg vizes oldatainak, vagy pH < 4 pufferoldatok adagolása. Vizsgálataink szerint előnyösen lehet alkalmazni 0,05—1,0 mólos citromsav és ecetsav oldatokat, illetve ezek puffereit. A hidrogénionokat tartalmazó oldatok adagolását célszerű lassan, az állandóan kevert diszperz rendszerhez való hozzácsöppögtetéssel végezni. Megállapítottuk, hogy a flokkulálódás elkerülése érdekében előnyös, ha a hidrogénionokat tartalmazó oldatok adagolását szobahőmérsékletnél kisebb hőmérsékleten, célszerűen 0 ± 10 °C-on végezzük. A rendszer savanyítása során viszkozitás-növekedés következik be, majd pH4,2 körül, a mikrokapszulák kialakulásával a viszkozitás ismét csökken. A polimer teljesebb kinyerése és a szűrhetőség javítása érdekében a rendszer pH-ját 4,0-ra, vagy az alá kell csökkenteni. A polimer dehidratálása érdekében ezután a rendszer hőmérsékletét 30 °C fölé, előnyösen 50—60 °C-ra melegítjük, majd a mikrokapszulákat szűréssel választjuk ki a rendszerből. A találmány szerinti eljárás nemcsak folyadékok, hanem szilárd anyagok bevonására is alkalmazható. Egy speciális alkalmazási módja, hogy más fázisszeparációs eljárással előállított mikrokapszulákat a találmány szerinti eljárással egy második bevonattal látunk el, és ilymódon jól szűrhető terméket állítunk elő. A találmány szerinti eljárással olajok (pl. oleum helianthi, oleum ridni), olajszerű folyadékok (pl. dimetilpolisziloxán, izopropil-ll-metoxi-3’, 7’, 1 l-trimetil-2,4- -dodekadienoát, szilidumdioxiddal aktivált dimetilpolisziloxán, 2-(p-Cl-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter), olajos oldatok, illetve elegyek (pl. A vitamin-olaj, l-(3- -trifluor-metil-fenil)-l-fenil-propanol-1, telített 8-12 szénatomos zsírsavak trigliceridjeinek keveréke), továbbá vízben rosszul oldódó szilárd anyagok (pl. phenacetin) mikrokapszulázása valósítható meg. A hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát gyomorsavban való oldhatatlansága miatt, a találmány szerinti eljárással mikrokapszulázott farmakonok savas közegbeni kioldódása lelassul, a farmakonok gyomortűrhetősége javítható, illetve nyújtott hatású készítmények állíthatók elő. Jelen találmány tárgya tehát eljárás biológiailag aktív, maximum 100 um méretű vízzel nem elegyedő folyadékrészecskéket és maximum 1000 um méretű szilárd anyagokat tartalmazó mikrokapszulák előállítására, az eljárás 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
