184079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4'-fluor-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-benzodiazepin előállítására
184 079 A találmány szerinti vegyület egereken a mozgáskoordinációt csak igen magas dózisban befolyásolja. 200 mg/kg mindössze az állatok 30 %-ánál okoz koordinációs zavart. Ez a dózis narkózispotencirozó, motilitás gátló, tetrabenazin antagonista teszteken az ED5Q értékek tízszerese. Az 1 -(4’-fluor-fenil)4-metil-7,8-di rnetoxi-5H-2,3-benzodiazepin vegyület előállítására úgy járunk el, hogy 3,4-dimetoxi-benzil-metil-ketont vízmentes alumíniumklorid jelenétében 4-fluor-benzilkloriddal reagáltatunk, a keletkezett 1 -(4’-fluor-fenil)-3-metil-6,7-benzpirilium sót magában a reakcióelegyben hidrolizálva vagy elkülönítés után vizes alkálihidroxid vagy alkálihidrogénfoszfát oldatban kezelve 2-(4’-fluor-benzoil)-4,5-dimetoxibenzil-metil-ketonná alakítjuk, majd ecetsavas közegben sósav és trietilamin jelenlétében hidrazinhidráttal reagáltatjuk vagy 3,4-dimetoxi-benzil-metil-ketont foszforsav-foszforpentoxid jelenlétében 4-fluor-benzoesawal reagáltatjuk és a kapott 2-(4’-fluor-benzoil)4,5-dimetoxi-benzil-metil-ketont fenti módon kezeljük. A találmány szerinti vegyület az amitriptilinnél kedvezőbb antidepresszáns hatással rendelkezik. A találmány szerinti l-(4’-fluor-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin előállítását az alábbi példákban mutatjuk be: 1. példa 2-(4 ’-fluor-benzoil)4,5 -dimetoxi -ben zil-metil-keton előállítása a) 38,85 g (0,20 mól) 3,4-dimetoxi-benzil-metil-kéton 400 ml abs. benzollal készült oldatához 31,71 g (0,20 mól) 4-fluor-benzilkloridot adunk. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük, és keverés közben részletekben hozzáadagolunk 29,3 g (0,22 mól) vízmentes alumíniumkloridot, majd 3 órán át 50-55 °C-on kevertetjük. Ezután hozzáöntjük 500 ml jeges vízhez, majd az elegyhez keverünk 300 ml telített dinátrium-hidrogén-foszfát oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 52,5 g (83 %) terméket kapunk, amely 115—117 °C-on olvad. Elemanalizis: C18HJ7F04 összegképlet (mol.súly: 316,33) alapján: 5 számított: talált: c 68,34 % 68,60 % H 5,42 % 5,58 % F 6,01 % 6,17 % b) 150 ml 85 %-os foszforsavhoz keverés közben hozzáadagolunk 310 g foszforpentoxidot olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 150 °C-ig melegedjen, sűrű homogén folyadék keletkezik, melyet 90 °C-ra hűtünk és részletekben hozzáadagolunk 56 g (0,40 mól)4-fluorbenzoesavat, majd 77,7 g (0,40 mol) 3,4-dimetoxi-benzil-metil-ketont. Az elegyet 130 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 45 percig keverjük. A meleg reakcióelegyet 2000 g jeges-vízhez öntjük. A keletkezett kristály-szuszpenzióhoz 40 %-os nátriumhidroxid oldatot adagolunk pH = 6,6-ig. A terméket szűrjük, vízzel semlegesre mossuk. Ilyen módon 90 g (71,1 %) 2-(4’-fluor-benzoil)4,5-dimetoxi-benzil-metil-ketont kapunk, amely 116-117 °C-on olvad. c) 126,8 g (0,80 mól) 4-fluor-benzilklorid és 155,4 g (0,80 mól) 3,4-dimetoxi-benzil-metil-keton 1000 ml benzollal készült oldatához 60 °C-on hozzáadagoljuk 117 g vízmentes alumíniumklorid 500 ml nitrometánnal készült oldatát, majd további 3 óra hosszat 60-65 °C-on kevertetjük. Ezután hűtés közben hozzáadagolunk 100 ml vizet, majd 550 ml 20 %-os kénsavat. A keletkezett kristályos terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Dyen módon 227 g (63,8 %) 1-(4’-fluor-fenil )-3 -met il-6,7 -dimetoxi -benzpirilium-2 -félszulfátot kapunk. 180,1 g (0,50 mól) fenti módon előállított benzpirilium sót elkeverünk 1200 ml vízben, hozzáadunk 60 ml 40 %-os nátriumhidroxid-oldatot (pH=6), majd két óra hosszat forrásban tartjuk. A keletkezett kristályos terméket szűrjük, vízzel átmossuk, megszárítjuk. 145,5 g 2-(4’-fluor-benzoil)4,5-dimetoxi-benzil-metil-ketont kapunk, amely 113-116 °C-on olvad. 2. példa 1 -(4’-fluor-fenil)4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin előállítása 15,86 g (0,05 mól) 2-(4’-fluor-benzoil)4,5-dimetoxibenzil-metil-keton 30 ml ecetsavval készült oldatát 6C °C-ra melegítjük, hozzáadunk 3,8 g (0,055 mól) hidrazin-hidrokloridot. Az elegyet 85 °C-ra melegítjük és egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután hozzáadunk 150 ml vizet és 15 ml trietilamint, az elegyet további 30 percig 90 °C-on keverjük, majd lehűtjük. A keletkezett kristályos terméket szűrjük, 3x100 ml vízzel átmossuk, megszárítjuk. A kapott termék 11,1 g (73 %), olvadáspontja: 166—167 °C. Elemanalizis a C18H17FN202 összegképlet (mól. súly: 312,34) alapján: 6 számított: talált: C 69,21 % 69,89 % H 5,48 % 5,32 % N 8,96 % 8,73 % F 6,08 % 5,92 % UV spektrum: max: 364 nm, lg : 4.110 IR spektrum: CH^.: 3006; CH2, CH3: 2970-2850; C=N: 1605; CC^: 1578-1510; C-O-C: 1275, 1220; cfj.p: 1180 cm'1 NMR spektrum: -C-CH3 (3H) 2,15 s; Ar-C^-C = N = (2H) 2,9-3,2 t; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
