184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 15. példa 6,3 g 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxidot és 5,05 g morfolint 100 ml benzolban oldunk és 72 órán keresztül forrásig melegítjük, vízelválasztó alkalmazásával. Ezután szárazra pároljuk és éterből átkristályosítjuk. A visszamaradó 2-metil4-morfolino-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid minden további tisztítás nélkül reagáltatható foszgénnel (a 4. példában ismertetettek szerint), majd 3-amino4-oxo4H-l-benzopiránnal 2-metil-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)4-morfolino-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxiddá reagáltatható, ami 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 - -dioxiddá hidrolizálható, amelynek olvadáspontja 290° (bomlik). Analóg módon állíthatjuk elő 2 g 2-metil4-oxo-3,4- -dihidro-2H-benzotiazin-l,l-dioxid dietil-aminnal végzett reakciójával — a 2-metil4-dietilamino-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid- és 2-metil4-dietilamino-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-intermediereken keresztül — a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(4,6,7,8-tetrahidro-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidot, amely 293°-on olvad. 16. példa 4 g, 10 %-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenziót 25—25 ml hexánnal kétszer mosunk és 30 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd 10°-ra hűtjük, 3,2 g 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-l ,1-dioxidból készített oldatot csepegtetünk hozzá, és 15 percen keresztül 10°-on utánkeveijük. Ezután 30°-ra melegítjük és hozzácsepegtetjük 1,8 g fenil-izocianát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Ezt követően 150 ml 3n sósav-oldatból és 350 g jégből álló keverékre öntjük, leszívatjuk, levegőn száradni hagyjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-fenil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot kapunk, amely 214°-on olvad. 0,3 g 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-fenil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Ezután néhány p-toluolszulfonsav-kristályt és 1 g 3-amino4H-l-benzopiránt adunk hozzá, 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk és lassan szárazra pároljuk. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk. 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(4-oxo4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot kapunk, amely 288°-on elvad. A kapott termék még 3 % p-toluolszulfonsavat tartalmaz, és a nátriumsóján keresztül tisztítható. Analóg módon állítjuk elő 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-1,1 -dioxidnak p-nitro-fenil-izocianáttal végzett reakciójával a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(p-nitro-fenil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid (op.: 279°) intermedieren‘keresztül és ennek 8-metil4-oxo4H-l-benzopiránnal végzett reagáltatásával a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-N-(8-metil4-oxo4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot, amely 303—304°-on olvad. 19 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I, illetve la általános képletű új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok — a képletben Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, R jelentése a benzo-részben adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomon 3-4 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoporttal szubsztituált l-benzopiran-2-on-3-il-, l-benzopiran4-on-3-il- vagy l-benzopiran4- vagy -2-on-7-il-csoport, emellett a pirán-részben az 1- benzopiran-2-on-3-il- és az l-benzopiran4-on-3-il-csoport járulékosan hidroxilcsoporttal és az 1-benzopiran4-on-7-il- és az l-benzopiran-2-on-7-il-csoport járulékosan rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet és Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet - ahol X jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált anilino-karbonil-csoport, Ph és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy ennek egy sóját egy III általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk, vagy b) az olyan I, illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph és R jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése hirdogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Ph, R és Rj jelentése a fenti — vagy ennek valamely rövidszénláncú alkilészterét és/vagy sóját egy fém-alkoholát jelenlétében I általános képletű vegyületté ciklizáljuk, vagy c) az olyan I, illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph és R jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése hirdogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport valamely VI általános képletű vegyületben — ahol Ph, R és Rj jelentése a fenti, Xs jelentése alkilén-amino-csoport, illetve aza-, oxa- vagy tia-alkilénamino-csoport vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-aminocsoport — vagy ennek egy sójában az X5 szubsztituenst hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk, vagy d) az olyan I illetve la általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése valamely, a benzo-részben adott esetben a tárgyi körben megadottak szerint szubsztituált l-benzopiran4-on-3-il-csoport, Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, valamely VII általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, egy, a benzo-részben adott esetben az R jelentésénél a tárgyi körben megadottak szerint szubsztituált 2-hidroxi-benzoil-metil-csoportot jelent, Ph és Rj jelentése a fenti, valamely hangyasav-fémsó jelenlétében hangyasavnak egy másik rövidszénláncú 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
