184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 amid-1,1 -dioxidot kapunk. Hasonló módon állítható elő 2-metil-N-(6-klór-7-metil4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)4-(l-pirrolidinil)-l, 2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból kiindulva a 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(6-klór-7-metil4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid nátriumsója, továbbá az alábbi vegyületek: 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxid, op.: 293—295°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 272-275°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 303-305°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-metil-2H-1 -benzopiran-3-ü)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid, op.: 279° (bomlik), 2-metil-3,4-dihídro4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil4H-1 - -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1 - -dioxid, op.: 292—295°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-1 - 4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 292-297°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N -(4-oxo-6-metoxi4H- 1-benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid, op.: 272—276°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil4H-1-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 286—291° (bomlik), 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-metil-2H-1 -benzopiran-7-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 295° felett, 4-oxo-N-(4-oxo4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 288- 290°, és 2-etil4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid, op. : 235-237°. 5. példa 4 g nyers 2-(metoxi-karbonil)-N-metil-N-/N’-(4-oxo- 4H-l-benzopiran-3-il)-karbamoil-metil/-benzolszulfamid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk körülbelül 1 g nátriummetanolátot, és óvatosan 80°-ra melegítjük. Utána vákuumban szárazra pároljuk, és a párlási maradékot vízzel elegyítjük, majd 2 n sósavoldattal semlegesítjük. A kiváló nyers 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-bénzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot elválasztjuk, és hasonló módon, mint az 1. példában, továbbá szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 280°-on olvad. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 8 g 3-amino-kromon és 200 ml toluol elegyéhez 10 ml kloroformot adunk, és 40°-ra melegítjük. Utána lehűtjük 20°-ra, és keverés közben hozzáadunk 10 ml N,N-diizopropil-etil-amint, és végül 10°-on 5 perc 13 8 alatt 4,8 ml bróm-acetil-klorid és 20 ml toluol elegyét.A hozzáadás után 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután kiszűrjük a keletkezett kristályos anyagot, vízzel mossuk, és etanol/petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 11,8 g 2-bróm-N-(4-oxo-l-benzopiran-3-il)-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 198°. 7,5 g 2-bróm-N-(4-oxo-l-benzopiran-3-il)-acetamid és 5,5 g szacharin-nátriumsó 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 5 órán át 100°-on melegítjük. Utána lehűtjük szombahőmérsékletre, a keletkező kristályos anyagot kiszűrjük, és etanollal mossuk. így 8,6 g N -{4-oxo-l -benzopiran-3 -il)-2-(l ,1,3-trioxo-2,3-dihidro-benzotiazol-2-il-acetamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 280—281°. 3,8 g fenti termék 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,7 g nátrium-metanolátot adunk, és rövid ideig 80° ra melegítjük. Ezután lehűtjük 30°-ra, és 2 g metil-jodiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 30°-on kevertetjük. Végül lassan 70°ra melegítjük, és vákuumban körülbelül fele térfogatra bepároljuk. A reakcióelegyben keletkező 2-(metoxi-karbonil)-N-metil-N-(N’-(4-oxo4H-l-benzopiran-3-il)-karbamoil-metilj-benzolszulfamidot közvetlenül feldolgozzuk. Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek is: 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2*benzotiazin-3- karboxamid-1,1 -dioxid, op.: 293-295°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-l -benzopiran-3 -il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 272-275°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 303-305°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-metil-2H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 279° (bomlik), 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil4H-l - -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1- dioxid, op.: 292—295°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-1 - -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1- -dioxid, op.: 292-297°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-l -benzopiran-3 -il)-2H-l ,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxid, op.: 272-276°, 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 286—291° (bomlik), 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-metil-2H-l -benzopiran-7-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 285° felett, 4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 288— 290°. 6. példa 4,0 g 2-metil-N-[(2-hidroxi-benzoil)-metil]4-oxo-3,4- dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid és 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
