184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 1,4 g nátrium-formiát elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 10 ml (hangyasav-ecetsav)anhidridet. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, és végül 3 órán át körülbelül 100°-on melegítjük. Utána lehűtjük szobahőmérsékletre, és 200 ml hideg vízzel elegyítjük. Az ekkor kiváló nyers 2-metil4-oxo-N-(4-oxo-4H-1 -benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-dihidro-2H-l,2-3,4- -dihidro-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot elválasztjuk, és az 1. példában leírthoz hasonló módon és végül szilikagélen végzett kromatográfiásan tisztítjuk. 280°-on olvad. A kiindulási anyag például ot -amino-2-hidroxi-acetofenonból és 2-metil4-oxo-3,4-dihídro-l,2-benzotíazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidból kiindulva állítható elő az 1. példában leírt eljárás szerint. (Olvadáspont: 256-258°; dimetil-formamid/etanol = 1:10 elegyből). Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: a) 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4- -oxo-ciklopenta[g]-l -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, op.: 293-295°, b) 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-ó-metil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 272—275°, c) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-8-metil-4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 303—305°, d) 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil- 4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-díoxid, op.: 292-295°, e) 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-1 -benzopiran-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid, op.: 292-297°, f) 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-1 - -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid, op.: 272-276°, g) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimetil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, op.: 286—291° (bomlik), h) 4-oxo-N-(4-oxo4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazín-3-karboxamid-l ,1-dioxid, op.: 288-290°, i) 2-allil4-oxo-N-(4-oxo4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihídro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid, op.: 200°. 7. példa 5 g 2-metil4-oxo-N-(4-oxo4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot feloldunk 125 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml metanol elegyében 50°-on. Lehűtjük 5°-ra és a 2-metiI4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid nátriumsója monohidrátjának 240-245° olvadáspontií (bomlás) sárga kristályait kiszűrjük. 8. példa 5 g 2-metil4-oxo-N-(4-oxo4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamíd-l ,1-di-15 oxid nátriumsó-monohidrátot feloldunk 900 ml metanolban és 400 ml vízben, és 1,65 g cink-szulfát-dihidrát 50 ml vízzel készült oldatával elegyítjük. így kapjuk a 2-metil4-oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid cinksóját, amelynek olvadáspontja 280° (bomlás). 16 9. példa 5 g 2-metil4-qxo-N-(4-oxo4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid nátriumsó-monohidrátot 1000 ml metanolban és 200 ml vízben oldunk, és 1,2 g réz-acetát oldatával elegyítjük, így a 2-metil4-oxo-N-/4-oxo4H-l,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid rézsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 300° felett van. 10. példa 12,7 g 4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 9,7 g 3-amino4-oxo- 4H-l-benzopiránt 500 ml xilolban 5 percig nitrogéngázzal átfuvatunk, majd lassan forrásig melegítjük, és 15 órán át lassan desztilláljuk az oldószert, amelyet alkalmanként utántöltünk. Hagyjuk 50°-ra lehűlni, kiszűrjük, és etanollal mossuk. Szárítás után 4-oxo-N-(4-oxo- 4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 288—290°. Ezt a vegyületet valamilyen reakcióképes etanolészterrel, például etil-jodiddal reagáltatva kapjuk a 2-etil4- -oxo-N-(4-oxo4H-l ,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxidot (op.: 235—237°, és egy reakcióképes allilészterrel, például allil-bromiddal reagáltatva a 2-allil4-oxo-N-(4-oxo4H-1,4-benzopiran-3-il)-3,4-dihidro-2H-l ,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidot, amelynek olvadáspontja 200°. 11. példa 25 mg 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidot tartalmazó tabletták például a következőképp állíthatók elő: Összetétel (10000 tablettához): 2-Metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4H-1 -benzopiran-3-il)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (hatóanyag) 250 g Laktóz 460 g Kukoricakeményítő 650 g Poli-vinü-pirrolidon 20 g Magnézium-sztearát 10 g Kolloid szilicium-dioxid 10 g Víz szükség szerint. 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
