184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 A találmány tárgy a eljárás az I, illetve la általános képle tű, új szubsztituált 1,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-származékok — a képletben Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, R jelentése a benzo-részben adott esetben halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy két szomszédos szénatomon 3—4 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoporttal szubsztituált 1 -benzopiran-2-on-3-il-, 1 -benzopiran-4-on-3--il- -il- vagy l-benzopiran-4- vagy -2-on-7-il-csoport, emellett a pirán-részben az 1 -benzopiran-2-on-3-il- és az l-benzopiran-4-on-3-il-csoport járulékosan hidroxilcsoporttal és az 1-benzopiran-4-on-7-il és az l-benzopiran-2-on-7-il-csoport járulékosan rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet és Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport — és ezek sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A leírás során használt általános kifejezéseket a következőképp értelmezzük: Rövidszénláncú csoporton legfeljebb 4 szénatomos csoportot értünk. Rövidszénláncú alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy a terc-butil-csoport. Rövidszénláncú alkiléncsoport például az 1,3-propilén vagy 1,4-butilén-csoport. Rövidszénláncú alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi- vagy az n-butoxi-csoport. Az I, illetve la általános képletü vegyületeket szabad alakban vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmazható, nem-toxikus sóik formájában állíthatjuk elő. Az I, illetve la általános képletű vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek, így a periódusos rendszer I és II oszlopába tartozó fémekkel, például alkálifém- vagy alkáli-földfémekkel, különösen nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal, rézzel vagy cinkkel, továbbá ammóniával, valamint szerves bázisokkal, így megfelelő aminokkal, például etil-aminnal, trietil-aminnal, (dietil-amino)-etanollal, etilén-diaminnal, benzilaminnal, prokainnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil-piperidinnel vagy 2-piperidino-etanollal. Az I általános képletű vegyületek több tautomer formában létezhetnek. Ezek közül a tautomer formák közül a legfontosabb az la általános képletnek megfelelő alak. A jelen találmány szerinti vegyületek továbbá izomerek keverékeként, így racemátként vagy tiszta izomerekként, például antipódokként is előfordulhatnak. A találmány szerinti I, illetve la általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főként gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ez például a patkány karragen-talpödémánál szájon át al3 kalmazott mintegy 30—100 mg/kg-os dózissal, valamint a patkány kaolin-talpödémánál szájon át alkalmazott mintegy 100-300 mg/kg-os dózissal és a patkány adjuvánsarthritisnél szájon át alkalmazott mintegy 30—100 mg/ kg-os dózissal bizonyítható. Az új 3,4-dihidro-2H-l,2- -benzotiazin-1,1 -dioxid-származékok ezért gyulladásgátlókként alkalmazhatók különböző gyulladásos, főként reumatikus folyamatoknál. A 3 591 584 sz. amerikai szabadalmi leírásban, valamint a J. of Medicinal Chem. 16, 44—48. oldal, (1973) közleményében olyan I általános képletü vegyületeket ismertetnek, ahol a képletben R jelentése fenilcsoport vagy valamilyen heteroarilcsoport. Az említett irodalmi helyek ismertetéséből azonban egyértelműen kitűnik, hogy az ott ismertetett heteroaril-származékok kevésbé hatásosak, mint a fenil-származékok. A találmány különösen az Ib és Ic általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására vonatkozik, ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy elsősorban legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport vagy az Ib általános képletben legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxicsoportot vagy együtt egy, szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó, legfeljebb 4 szénatomos, 3- vagy 4-tagú rövidszénláncú alkiléncsoportot, például 1,3-propilén- vagy 1,4-butilén-csoportot is jelenthetnek. A találmány elsősorban olyan Ib általános képletü vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására vonatkozik, ahol a képletben R2 jelentése legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkil-, így metilcsoport, és R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilvagy alkoxi-, így metil- vagy metoxicsoport, vagy együtt, előnyösen 6,7-helyzetben kapcsolódó, 3—4-tagú, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkilén-, így 1',3-propilén-csoportot jelentenek. A találmány főként a példákban említett I, illetve la általános képletű, különösen az Ib általános képletű vegyületek és bázisokkal képzett sóik előállítására vonatkozik. Az új I, illetve la általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol X jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
