184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 rövidszénláncú alkoxiçsoporttal, halogénatommal és/ vagy nitrocsoporttal szubsztituált anilino-karbonilcsoport, Ph és Rj jelentése a fenti — vagy ennek egy sóját egy III általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá, vagy egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk át. A II és III általános képletű vegyületeket, illetve ezek sóit a szokásos módon reagáltatjuk. A II általános képletű savszármazékok III általános képletű aminokkal vagy ezek sóival történő reagáltatása során előnyösen valamilyen vízmegkötőszer, előnyösen foszfor-pentoxid vagy a pirofoszforossav valamilyen észtere, például tetraetil-pirofoszfit jelenlétében dolgozunk, vagy a reakció során keletkező vizet desztillációval, előnyösen azeotróp desztillációval, szükség esetén valamilyen iners oldószerrel, így toluollal és/vagy magasabb, például körülbelül 50 °C-tól 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten távolítjuk el. A II általános képletű savak észtereinek, vagy amidjainak a III általános képletű aminokkal vagy ezek sóival való reagáltatását előnyösen a reakciópartnerekkel szemben iners oldószerben, például toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük, szükség esetén valamilyen bázisos kondenzálószer, így valamilyen szerves tercier nitrogénbázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében és/vagy alacsony vagy magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C-tól körülbelül 150 °C-ig terjedő hőfoktartományban. A II és III általános képletű kiindulási anyagok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így II általános képletű észtereket például úgy állíthatunk elő, hogy egy Ilb általános képletű sav valamilyen észterét egy ekvivalens megfelelő alkálifém-alkoholáttal, például nátriummetanoláttal reagáltatjuk, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. Az így kapható észterekből azután szokásos hidrolízissel előállíthatok a szabad savak, illetve ezek amidjai. A II általános képletű anilideket általában úgy állítjuk elő, hogy egy VIc általános képletű vegyületet valamely erős fém-bázis jelenlétében egy megfelelő fenilizocianáttal reagáltatunk. A III általános képletű kiindulási anyagok például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő nitro-oxo-benzopirán-származékban a nitrocsoportot szokásos módon, például aktívszénre lecsapott palládiummal katalitikusán aktivált hidrogénnel kezelve, például dimetil-formamidban atmoszférikus nyomáson aminocsoporttá redukáljuk. Az előbb említett ldindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatok; a 3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopirán-származékok például, úgy hogy egy HO-Ph-C(=0)-CH2 S(=0)-CH3 képletű megfelelő metil-szulfinil-acetofenont valamilyen bázis, például vizes kálium-karbonát-oldat jelenlétében egy megfelelő aldehiddel, például formaldehiddel kondenzálunk, majd az így kapott 3-(hidroxi-metil)-3-metilszulfinil-2,3 -dihidro-4-oxo-4H-1 -benzopirán-származékból termikusán, például forró toluolban, metánszulfin-5 4 savat hasítunk ki, és az így kapott 3-(hidroxi-metil)-4-oxo4H-benzopirán-származékot tömény, például 70 %-os salétromsavval, enyhén, például körülbelül 40 °C-on, melegítjük. Az említett nitrovegyületekre közvetlen előállítási módszer az, hogy egy megfelelő nitro-acetofenont nátrium-formiát jelenlétében (ecetsav-hangyasav) anhidriddel, például forrásponton melegítünk. Az új vegyületek továbbá előállíthatok úgy, hogy b) valamely IV általános képletű vegyületet - ahol Ph és R jelentése a fenti, Rj hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport —, vagy ennek valamely rövidszénláncú alkilészterét és/vagy sóját egy fémalkoholát jelenlétében I általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A IV általános képletű vegyületek sói főleg ezek fémvagy ammóniumsói, különösen alkálifémsói, például nátrium- vagy kálium-sói, vagy ammónium-sói. A IV általános képletű vegyületek, illetve rövidszénláncú alkilésztereik és/vagy sóik I, illetve la általános képletű vegyületekké való ciklizálását szokásos módon végezzük, valamilyen alkálifém-alkoholáttal, különösen nátrium- vagy kálium-(rövidszénláncú)-alkoholáttal, például nátrium-metanoláttal vagy etanoláttal vagy kálium-terc-butanoláttal végzett kezeléssel. A találmány szerinti reakciót adott esetben valamilyen oldószer vagy higítószer jelenlétében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 °C-tól + 150 uC-ig terjedő hőfoktartományban, zárt edényben és/vagy iners gázban, így nitrogénben végezzük. Az oldószert mindenekelőtt az alkalmazandó kondenzálószertől függően választjuk ki. Valamilyen alkálifém-alkoholáttal történő kezelésnél előnyösen a megfelelő alkoholt használjuk. A IV általános képletű kündulási anyagok és ezek funkcionális karboxilszármazékai ismertek, és önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok, például olymódon, hogy előállítunk egy IVa általános képletű vegyületet, (például úgy, hogy egy IVb általános képletű vegyületet, szokásos módon, például a szacharin-nátrium-képzéshez hasonlóan, fémsóvá alakítunk, és ezt egy Hal-CH2-CO-NHR általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatjuk), majd azt egy ekvivalens alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoholáttal végzett szokásos reagáltatással, adott esetben egy Rj csoport bevitelével, IV általános képletű vegyületté, illetve ezek rövidszénláncú észtereivé alakítjuk. Az új vegyületek előállíthatok még oly módon is, hogy c) valamely VI általános képletű vegyületben - ahol X5 jelentése alkilén-amino-csoport, illetve aza-, oxa- vagy tia-alkilén-amino-csoport vagy di-(rövidszénláncú-)-alkil-aminocsoport, — Ph és R jelentése a fenti, Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport —, vagy ennek egy sójában az Xs szubsztituenst hidroxilcsoporttá hidrolizáljuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
