184058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitrogénhídfős vegyületek előállítására
184 058 162.373 és 166.577 számú magyar szabadalmi és a 7.212.286 számú holland szabadalmi leírásainkban leírt módokon állíthatók elő, míg a reaktánsként alkalmazott (III)—(VII) általános képletű vegyületek, illetve ezek előállításához használt reagensek kereskedelmi forgalomban kapható termékek. Az (I) általános képletű vegyületek elsősorban mint intermedierek alkalmazhatók előnyös gyulladásgátló, PG-antagonista, trombocita aggregációt gátló-, analgetikus, ulcus-ellenes, arterioszklerozis-ellenes, allergia-ellenes, asztma-ellenes, trankvilláns és egyéb kedvező központi idegrendszerre kedvező hatású, illetve szívre és keringésre, továbbá a szöveti oxigénellátásra kedvező hatású, és egyes származékok esetében antibakteriális, antifungális hatású vegyületek szintézisénél, illetve egyes képviselők maguk is rendelkezhetnek a felsorolt hatások közül valamelyikkel, így megfelelően kiszerelt formában gyógyszerként is nyerhetnek alkalmazást. Farmakológiai adatok Az antigén-antitest kölcsönhatás útján létrejött allergiás reakciók különböző szervekben és szövetekben igen sokféleképpen jelentkeznek. Az allergia egyik leggyakoribb formája az asztma. Gyógyításában igen elteijedten a dinátrium-kromoglikátot [l,3-bisz-(2-karboxi-kromon-6-iloxi)-2-hidroxi-propán, IntalR 1 alkalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek antiallergiás hatása felülmúlja a dinátrium-kromoglikát hatását. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát, a dinátrium-kromoglikát az alább felsorolt képviselőkön keresztül mutatjuk be. Referens anyagként dinátriumkromoglikátot alkalmaztunk. A farmakológiai vizsgálatokat patkányokon intravénás adagolással a passzív cutan anaphylaxia (PCA) teszten [Óváry: J. Immun. 81, 355 (1958)] végeztük. 15 Vizsgált vegyület PCA teszt (ív, patkány) EDS0 Z^M/kg Dinátrium-kromoglikát 1,0 8-[(fenil-amino)-metilén]-3-karboxi4- -oxo-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo [1,2-a] pirimidin-ecetsavas só 15,4 8-[(fenil-amino)-metilén]-3-karboxi-6-metil4-oxo4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo [1,2-a]-pirimidin 20,2 9-[2-hidroxi-fenil-amino)-metilén]-3- -karboxi-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [l,2-a]-pirimidin 4,1 16 Vizsgált vegyület PCA teszt (ív, patkány) HD?0 /A.M/kg 9-[(2-hidroxi-fenil-amino)-metilén]-3-karboxi-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido [1,2-a] pirimidin 4,1 9-[(3-metil-fenil-amino)-metilén]-3- -karboxi-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido-[l ,2-a] pirimidin 0,8 9-[(2-karboxi-fenil-amino)-metilén]-3- -karboxi-6-metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro4H-pirido [1,2-a] pirimidin U 9-[(4-karboximetil-fenil-amino)-metilén]-3 -karboxi-6 -metil4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro4-H-pirido [1,2-a] pirimidin 5,8 9 -[(piridil-amino)-metilén]-3 -karboxi-6 -me til4-oxo-6,7,8,9 -tetrahidro4H-pirido [1,2-a] pirimidin 2,4 Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély, általában LDS0 > 500 mg/kg p.o. patkányon és egéren. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A készítmények orális, vagy parenterális adagolásra alkalmas vagy belélegeztetés útján beadható formában készíthetjük ki pl. tabletta, drazsé, kapszula, szopogtató cukorka, porkeverék, aeroszol spray, vizes szuszpenzió vagy oldat, vagy injeciálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítővagy ízesítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyag ként pl. laktózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (pl. keményítőt, alginsavat) sikosító anyagokat (pl. talkumot, nátrium-lauril-szulfátot, magnézium-sztearátot) tartalmazhatnak, A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilénglikol lehet. A vizes szusztpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió higítószere etanol, glicerin, kloroform lehet. A parenterális adagolásra és beléiegeztetésre szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (pl. mogyoróolaj szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az injekciós készítménye két intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután ad5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
