184058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitrogénhídfős vegyületek előállítására
184 058 hatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH-t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás só- vagy glükóz-oldatban készíthetők. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005-90 % lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a kikészítési formájától és az adott hatóanyagaktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05-15 mg/kg, míg parenterális adagolás mellett általában 0,001-5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Az eljárásunk további részleteit a példákban mutatjuk be anélkül, hogy ; találmányunkat a példákra korlátoznánk. 17 1. példa 5.6 g foszgén 50 ml diklórmetános oldatába 3,7 g dimetilformamidot csepegtetünk 5-10 C° között. A kapott szuszpenzióhoz 11,8 g 3-etoxikarbonil-6-metil4- -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin 20 ml diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük 35-30 C°on, majd 2 óra keverés utánn.az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó szilárd anyagot éterrel szuszpendáljuk a nem oldodó kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. 15,2 g (93%) 211 C°-on bomlás közben olvadó 3-etoxikarbonil-6-metil-9 [(dimetil-iminio)-metil]-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-kloridot kapunk. Analízis a Cj H2 2 N3 03 Cl képlet alapján: számított: C 54,96%; H6,77%; N 12,82%; Cl 10,82%; talált: C 55,08%; H 6,81%; N 12,78%; Cl 10,90%. 2. példa 15,2 g 3-etoxikarbonil-6-metil-9-[(dimetil-imino)-metil]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahídro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-kloridot 40 ml 20 vegyes százalékos nátriumkarbonát vizes oldatában szuszpendáljuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. 11,5 g (85%) 3-etoxikarbonil-6-metil-9-(dimetilamino-metilén)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidint kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 135—137 C°-on olvad. Analízis a C3 4 H2tN3 03 képlet alapján: számított : C 61,84%; H 7,27%; N 14,42%; talált: C 61,52%; H 7,33%; N 14,29%. 3-10. példa 10,0 mmól 1. számú táblázatban megadott kiindulási vegyületet 7,3 g dimetilformamidban oldunk és 15—20 10 C° közötti hőmérsékleten 3,1 g foszfortriklorid-oxidot adagolunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 g jégre öntjük. A kapott oldat pH-ját 20 vegyesszázalékos nátriumkarbonát vizes oldattal 6-6,5 érték közé állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd kristályosítjuk. A kapott anyagokat és jellemzőit az 1. számú táblázatban tüntettük fel. 18 11-13. példa 10,0 mmól a 2. számú táblázatban megadott kiindulási vegyületet 15 ml diklóretánban oldunk, majd 1,5 g dimetilformamidot és 3,1 g foszfortriklorid-oxidot adagolunk 15-20 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 60 C°-on keverjük, majd 20 g jégre öntjük. A reakcióelegy pH-ját 20 vegyesszázalékos nátriumkarbonát vizes oldattal 6,5-7,0 érték közé állítjuk. A két fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 15 ml diklóretánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd a diklóretánt ledesztilláljuk, maradékhoz étert adunk, a kívánt kristályokat szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, majd éterrel forraljuk. A kapott anyagokat és jellemzőit a 2. számú táblázatban tüntettük fel. 14-17. példa 10,0 mmól a 3. számú táblázatban megadott kiindulási vegyületet 7,3 g dimetilformamidban oldunk, és 15-20 C° között 4,3 g foszfortriklorid-oxidot adagolunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át forró vízfürdőn keverjük. Ezután a lehűtött reakcióelegyet 30 g jégre öntjük. A kapott oldat pH-ját 20 vegyesszázalékos nátriumkarbonát vizes oldattal 5,5—7,0 érték közé állítjuk, A kivált kristályokat szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd kristályosítjuk. A kapott anyagokat és jellemzőit a 3. számú táblázatban tüntettük fel. 18-21. példa 5,0 mmól 4. számú táblázatban megadott kiindulási anyagot 7 ml diklóretánban oldunk, majd 1,3 gN-metil-formanilidet és 1,5 g foszfortriklorid-oxidot adunk egymás után az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percet szobahőmérsékleten, majd 2 órát forrásponton visszafolyatás mellett keverjük. A reakcióelegyet lehűtés után 10 g jégre öntjük és 20 vegyesszázalékos nátriumkarbonát oldattal az oldat pH-ját semleges értékre állítjuk. A szerves és vizes fázist elválasztjuk és a vizes részt kétszer 10 ml diklóretánnal kirázzuk. Az egyesített diklóretános oldatokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrés után a diklóretánt ledesztilláljuk. A desztillálási maradékon alkoholt desztillálunk át, majd 10 ml éterrel kezeljük. A hűtésre kivált kristályokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
