184009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4' - dezoxi- 4-dezacetil- leurozidin- és -vinkrisztin- származékok előállítására
5 184009 6 szuberát, szebakát, fumarát, maleát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilénszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát, laktát, 2-hidroxibutirát, glikolát, malát, tetrát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin- 2-szulfonát és hasonló sók. Ezek előállítása azonban nem képezi a találmány tárgyát. A 4'-dezoxi VLB „A” és „B”, vagy az l-formilszármazékuk a megadott módon hidrolizálhatók 4- dezacetíl-származékokká. Ezek a a 4/-dezoxi VLB „A” és „B” 4-dezacetil-származékai, ezután alacsony hőmérsékleten (—60 °C), krómtrioxiddal 4'-dezoxi-4- dezacetil-vinkrisztinné és 4'-dezoxi-4-dezacetil-l-formilleurozidinné oxidálhatók anélkül, hogy a 4-hidroxicsoport átalakulna ketonná. A fent említett hidrolízis kedvező módon végrehajtható metanolos közegben, nátriumkarbonát alkalmazásával, előnyösen refluxálási hőmérsékleten. A reakció hőmérséklete változhat szobahőmérséklettől (25 °C) az adott oldószer forrási hőmérsékletéig. A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákban részletezzük. 1. példa á'-Dezoxi-á-dezacetil-l-formil-leurozidin előállítása 744 mg 4'-dezoxi-l-formil-leurozidint 10 ml vízmentes metanollal elegyítünk, és a keveréket felmelegítjük a visszafolyás hőmérsékletre, mely hőmérsékletnél a vegyület teljesen feloldódik úgy, hogy tiszta oldatot kapunk. 200 mg szilárd nátrium-karbonátot adunk hozzá és a reakciókeveréket körülbelül 7,2 órán keresztül kevertetjük, amely idő múlva a nyers reakciókomponensek vékonyrétegkromatogramja azt mutatja, hogy a kiindulási 4-dezoxi-l-formil-leurozidin gyakorlatilag eltűnt a reakciókeverékből. Az oldószert elpárologtatjuk, és a reakcióban képződött maradékot, mely 4'-dezoxi-4-dezacetil-l-formi)-leurozidint tartalmaz, megoszlatjuk víz és metilén-diklorid között. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és így 506 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk, amely lényegileg tiszta 4'-dezoxi-dezacetil-l-form il- leurozidin. A vegyület a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik : Tömegspektrum: m/e 766 (M+), 764, 735, 254, 252, 205, 138, Infraspektrum: (CHC13) 3450, 1734, 1680, 1596, 1495, 1456,' 1434 cm-1. 100 MHz pmr spektrum: (CDC13) tartalmaz N-formilt 8 8,80-nál, metil szingulettet 3,89 (C16—OCH3)- és (C18—C03CH3)-nál, kiszélesített multiplettet 3,82 (C3—C02CH3)-nál és nem tartalmaz N—CH3-t 2,75 körül (vagy OCOCH3-t 2,06 körül). A megfelelő szulfátsót úgy állítjuk elő, hogy szabad bázist acetonban oldjuk és hozzáadunk 0,26 m 4 2%-os etanolos kénsavat. Más oldószerek is használhatók, alkalmas módon olyan oldószer is, melyben a bázis könnyen oldódik, de a szulfátsó gyakorlatilag oldhatatlan. A 4'-dezoxi-4-dezacetil-vinkrisztint és annak szulfátséját teljesen hasonló módon állítjuk elő, mint a á'-dezoxivinkrisztint. 2. példa 4/-Dezoxi-4-dezacetil-l-formiI-Ieurozidín más előállítási módja (mely nem képezi a találmány tárgyát) A reakciókeveréket, amely 1,48 g 4'-dezoxi VLB „B”-t, 1 g nátrium-karbonátot és 100 ml metanolt tartalmaz, a visszafolyási hőmérsékletig melegítünk nitrogénatmoszférában. Két óra múlva egy alikvot részből végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a hidrolízis körülbelül félig ment végbe. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten való állás után újból a visszafolyási hőmérsékletre melegítjük és nyolc és fél órán keresztül ezer a hőmérsékleten tartjuk. Egy alikvot részből végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, melynél oldószerként 20:1:1:1 arányú éter (dietilamin/toluol) metanolelegyet használtunk, azt mutatja, hogy a reakció *eljes mértékben végbement. Az oldószert a reakciókeverékből elpárologtatjuk, és a maradékot feloldjuk metilén-diklorid és víz keverékében. A metiléndikloridos fázist elkülönítjük, és szárítjuk. A metiléndiklorid elpárologtatása után visszamaradó anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint egy igen poláros anyagot és a várt 4'-dezoxi-4-dezacetil-leurozidint tartalmazza. Ezt a maradékot, amely 1,33 g, feloldjuk benzolban. Az erősen poláros anyag gyakorlatilag oldhatatlannak bizonyul a benzolban, és így szűréssel eltávolítható. A szőrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot, mely 500 mg, kromatografáljuk Woelem szilikagélen úgy, hogy egy 20:1:1 éter/ dietilamin/toluol oldószert (a metanol mennyiségének növelésével) alkalmazunk eluálószerként. A kromatogram kifejlődését vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon, majd azokat a frakciókat egyesítjük, melyek tartalmazzák a . 4'-dezoxi-4-dezacetil-leurozidint, és az oldószer elpárologtatása után a bázis 348 mg-ját nyerjük. A maradékhoz hozzáadunk 1,28 ml 2%-os (0,36 mól) kénsavat (metaolban), és az így nyert oldat szűrésével 315 mg 4'-dezoxi-4-dezacetilleurozidin szulfátot kapunk. A 4'-dezoxi-4-dezacetil-leurozidin a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik : Tömegspektrum: m/e 752 (M+), 750, 693, 691, 555, 338, 240, 138. Infraspektrum: (CHC13) 3455, 1724, 1610, 1497, 1457, 1431 cm-1. CDCI 100 MHz pmr spektrum: v .p^g3 9,43 (br, s, 1, Cg—OH); 7,92 (brs, 1, indol N—H), 7,47—7,63 (m, 1, Cu—H), 7,06—7,31 (m, 3, C12,-14,—H), 6,58 (s, 1, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
